惰性淋巴瘤是一组临床进展相对缓慢的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，随着诊断技术的提高和国民生活方式的改变，我国新诊断的惰性淋巴瘤患者呈现逐年增多的态势。BTK抑制剂等新药的面世后，惰性淋巴瘤患者的生存获得显著提升，但仍面临重重挑战。针对当下的诊疗痛点，中国医学科学院血液病医院成立了全国惰性淋巴瘤专科门诊，探索诊疗新模式。特邀中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)邱录贵教授、易树华教授探讨惰性淋巴瘤的诊疗现状，分享成立惰性淋巴瘤专科门诊的初衷与心得，畅谈BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病(CLL)等惰性淋巴瘤中的应用。

                                                                                                                                      图片来源于网络，侵删

　　近年来，我国淋巴瘤患者的预后有所改善，但规范化诊疗之路仍然任重道远，请您结合目前惰性淋巴瘤的诊疗现状，谈谈实施全程管理的重要意义?

　　邱录贵教授：惰性淋巴瘤是临床中备受关注的淋巴瘤类型，其临床进展缓慢，病程较长。近年来，以伊布替尼为代表的分子靶向药物BTK抑制剂等新药的出现，正在逐步改变惰性淋巴瘤的治疗模式，显著延长患者生存期，研究显示伊布替尼治疗CLL患者可使其预期寿命与正常人群相似1。部分惰性淋巴瘤患者经过规范化的治疗和管理，生存期可大大延长，甚至达到终身治愈。惰性淋巴瘤已经成为像高血压、糖尿病一样需要长期治疗和观察的慢性疾病。

　　然而目前我国惰性淋巴瘤患者接受规范化诊疗的情况并不理想，存在误诊率高、治疗及随访依从性差等问题。惰性淋巴瘤兼顾慢性病和肿瘤两个特征，因此惰性淋巴瘤患者的全程管理尤为重要。

　　全程管理包括患者就诊引导、规范化诊疗推进和康复期随访三部分。就诊引导可帮助患者尽快到相关科室就诊，推进早期诊断;规范化诊疗的推进促使患者配合临床进行足疗程的规范治疗，从而改善预后;康复期随访帮助患者监测不良反应、规范用药、提高依从性，进而提升治疗效果和生活质量。

　　面对惰性淋巴瘤的诊疗难题，中国医学科学院血液病医院又交出了新的答卷，2024年1月正式揭牌成立全国惰性淋巴瘤专科门诊。请您谈谈成立专科门诊的初衷?专科门诊的成立能够为患者带来哪些益处?

　　易树华教授：惰性淋巴瘤是一组异质性较强的疾病，准确判断每例患者的病情并做出治疗选择尤为重要。惰性淋巴瘤有“三个三分之一”的特点，即三分之一有治疗指征的患者需要尽快治疗，三分之一患者需要观察一段时间再进行治疗，三分之一的患者终生都不需要治疗。我们成立专科门诊希望做到“专病、专门诊、专治”，针对不同类型的惰性淋巴瘤患者，我们会结合患者自身情况制定诊疗方案，力争让患者最大程度的受益。

　　惰性淋巴瘤是伴随患者一生的疾病，患者通常需要定期随访，反反复复地奔走于医院之间往往会让患者身心俱疲，这也是我们成立专科门诊的原因之一。我们致力于简化就医流程，节约就诊时间，为患者提供更便捷的全周期诊疗服务。我们还与全国各省市级医院形成上下转诊联盟，力求达到全国同质化诊疗，为患者提供质量更高的诊疗服务。

　　惰性淋巴瘤专科门诊旨在为患者提供标准化、规范化、优质化的全程管理，在提供专业治疗的同时，也能够帮助患者节约时间和精力。我们希望尽可能减少淋巴瘤给患者带来的生活影响，让淋巴瘤患者活得更长活得更好。

　　请您结合临床诊疗经验谈谈惰性淋巴瘤CLL的全程管理，在规范用药和不良反应管理等方面有哪些注意事项?

　　邱录贵教授：与其他惰性淋巴瘤一样，CLL确诊后应首先明确是否需要治疗。对于不具有治疗指征的患者不应过早进行治疗，对于具有治疗指征的患者应尽快进行相应治疗。在治疗方案的选择上，国内外指南均推荐使用以小分子靶向药物BTK抑制剂为主的治疗。由于BTK抑制剂需要长期治疗至疾病进展或不能耐受，因此患者在BTK抑制剂治疗期间应定期进行随访，包括每1~3个月行血细胞计数，肝、脾、淋巴结触诊检查及BTK抑制剂相关不良反应监测等。

　　在不良反应监测方面，应特别注意感染和第二原发肿瘤的出现。由于大多数CLL患者发病年龄较大，存在体液免疫缺陷且治疗方案大多含有免疫抑制剂，因此CLL患者存在较大的各种病原体(细菌、病毒)感染的风险。研究显示，感染是导致患者死亡的主要原因5，与没有严重感染的患者相比，经历严重感染患者的总生存期显著缩短(p<0.001)。第二原发肿瘤在CLL患者中的发生率约为16.6%，研究显示，与未出现第二原发肿瘤的患者相比，伴第二原发肿瘤的CLL患者总生存期(OS)更短(中位OS：14.28年 vs 12.41年)。

　　BTK抑制剂对惰性淋巴瘤的治疗具有重要价值，自2017年BTK抑制剂伊布替尼在国内上市后，陆续又有多款BTK抑制剂在国内上市。在安全性方面，这些BTK抑制剂存在哪些差异?对患者的用药选择有哪些影响?

　　易树华教授：伊布替尼是全球获批上市的BTK抑制剂，在其之后陆续上市了其他BTK抑制剂，在BTK抑制剂中以伊布替尼的上市时间长，临床数据和使用经验丰富。

　　在安全性方面，一项纳入61项试验，包含6458例患者和68个治疗组的荟萃分析评估了伊布替尼与其他BTK抑制剂的不良事件(AE)，研究结果显示，伊布替尼的感染和第二原发肿瘤的发生率均显著低于其他BTK抑制剂。

　　对于初治CLL患者，SEQUOIA研究显示CLL患者接受其他BTKi治疗时第二原发肿瘤发生率(18.8% vs 12.3%)高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗。对于经治CLL患者，ALPINE研究和ELEVATE研究等结果显示，接受伊布替尼治疗的CLL患者第二原发肿瘤发生率(ALPINE研究：6.3% vs 8.3%;ELEVATE研究：7.6% vs 9.0%)低于其他BTK抑制剂。此外，ALPINE研究提示伊布替尼组的COVID-19感染发生率(4.9% vs 6.8%)也低于其他BTK抑制剂。多项回顾性研究报道，接受伊布替尼治疗的CLL患者相比接受其他治疗方案者，可减轻或不加重COVID-19感染症状，降低重症感染后的住院率。

　　感染和第二原发肿瘤发生率低可能与伊布替尼的作用机制有关，作为一种高效、高选择性的口服小分子BTK抑制剂伊布替尼不仅可以靶向BCR信号通路直接杀灭肿瘤细胞，还可调节T细胞的分化及功能，促进CLL患者免疫功能重建，恢复抗肿瘤免疫应答。

　　在临床实践中，需要整体考虑患者的一般状况、并发症等因素，选择合适的BTK抑制剂，并结合科学、规范的全程管理，为患者制定个体化的治疗策略。伊布替尼在降低感染和第二原发肿瘤发生风险方面具有潜在优势，对于基线评估感染和第二原发肿瘤发生风险较高的患者来说，伊布替尼可能是一种较为安全的选择。

　　近年来，新药如BTK抑制剂的问世给惰性淋巴瘤的治疗带来了重大突破，显著延长了患者的生存期。然而，我国惰性淋巴瘤的规范化诊疗仍然面临挑战。为此，中国医学科学院血液病医院成立了全国惰性淋巴瘤专科门诊，旨在为患者提供标准化、规范化、优质化的全程管理。在CLL的全程管理中，应注意规范用药和不良反应管理。对于CLL患者，伊布替尼能够在降低肿瘤负荷的同时改善免疫功能，带来双重获益。且与其他BTK抑制剂相比，伊布替尼的感染和第二原发肿瘤的发生率较低，是一种较为安全的治疗选择。

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