肺癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率及死亡率均长期占据恶性肿瘤第一位,严重威胁着人类的健康。随着科学技术的发展，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法迅速改变了肺癌的治疗格局，已成为肺癌治疗不可或缺的治疗手段之一。作为国内自主研发的PD-(L)1抑制剂中的佼佼者，替雷利珠单抗在晚期肺癌领域中成绩斐然，在鳞癌、非鳞癌的一线治疗与二/三线治疗的临床研究中均显示出卓越疗效与安全性，能够为患者带来全面获益。近日，欧洲药品管理局(EMA)发布重磅消息，正式批准了三项替雷利珠单抗(商品名：百泽安?/TEVIMBRA?)用于一线和二线及以上治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的适应症。替雷利珠单抗由此成为目前获批NSCLC适应症的国产PD-(L)1抑制剂。

                                                                                                                                                   图片来源于网络，侵删

　　肺癌仍然是欧洲常见和致命的恶性肿瘤之一，给其医疗、经济造成巨大的负担。EMA作为国际公认的第三方评价机构，也是制定全球药品监管标准的重要力量。于壮教授表示，EMA对于新药上市有着堪称严苛的标准，不仅要求临床试验数据足够优秀，同样也要求临床试验的设计足够科学、合理且全球化。然而全球具备自主创新药物研发能力的国家并不多，这一领域长期被欧美发达国家所控制。随着我国医药创新水平的与日俱增，这种格局正逐渐被打破。替雷利珠单抗凭借其科学合理的研究设计及优异的研究数据，在肺癌领域交出满意答卷，独家出海欧盟，成为在欧盟地区获批NSCLC适应症的国产PD-(L)1抑制剂。此次获批基于替雷利珠单抗在晚期NSCLC的三大研究结果，包括RATIONALE-307研究3(晚期一线肺鳞癌)、RATIONALE-304研究4(晚期一线非鳞癌)及RATIONALE-303研究(经治的NSCLC)。这三项研究共纳入1,499例患者，为替雷利珠单抗在NSCLC的应用提供了强有力的循证医学证据。

　　对于一线治疗晚期肺鳞癌，替雷利珠单抗展示出媲美靶向治疗的高客观缓解率(ORR)。RATIONALE-307研究3显示，替雷利珠单抗治疗缓解率高达74%，中位无进展生存期(mPFS)达9.6个月，与单纯化疗组相比显著降低疾病进展57%;中位总生存期(mOS)达26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来长生存获益。对于一线治疗晚期非鳞癌，RATIONALE-304研究4显示，替雷利珠单抗联合化疗显著阻断疾病进展，mPFS达9.8个月，疾病进展风险显著降低37%;mOS达21.6个月，显著降低死亡风险32%。更值得一提的是， RATIONALE-304研究入组患者中40%以上肿瘤细胞PD-L1表达<1%，同时超过35%患者存在远端转移。相较同类研究，RATIONALE-304研究入组基线更具挑战，但也更贴近真实临床，能够更清晰地指导临床用药。对于晚期NSCLC经治患者的免疫治疗，RATIONALE-303研究5显示了替雷利珠单抗治疗的优异疗效，mOS达16.9个月，mPFS达4.2个月，ORR达23%，实现了超越同类研究的长生存、最强疾病进展控制、高缓解率，且不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益，为晚期NSCLC经治患者带来了新的生机。

　　“替雷利珠单抗此次获批不仅为欧洲NSCLC患者提供了一种全新的免疫治疗方案，同时也突显了我国在创新药物研发领域的卓越能力，是我国创新药物研发历程中的一个重要里程碑事件。”于壮教授对此次获批给予高度评价，并认为作为国产原创PD-(L)1药物的引领者，替雷利珠单抗正逐步展现其在全球肿瘤治疗领域的重要影响力。

　　免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，从根本上改写了肺癌治疗的传统模式，已经在临床中得到广泛应用。但与此同时，我们也看到我国免疫治疗持续用药现状仍有较大提升空间。于壮教授指出，基于这一亟待改善的临床问题，CSCO免疫治疗专家委员会联合领域专家共识发布了《CSCO——“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》(简称《白皮书》)。

　　《白皮书》调研数据显示，当疗效评估为疾病稳定(SD)时，《白皮书》受访医生对免疫治疗是否起效的判断不一，这是由于免疫治疗相较传统治疗存在“延迟反应”这一特殊反应类型，临床表现为部分患者的肿瘤缓解出现的时间点较晚，深入理解免疫治疗的延迟反应特征有助于治疗决策的制定。对此，《白皮书》项目专家组倡议：对于肺癌免疫治疗疗效评估为SD的患者推荐继续治疗，在4周期导入治疗后再评估才能更准确判断患者免疫治疗是否获益，通过充分了解免疫反应的个体化差异，避免因提前终止免疫治疗而影响潜在获益患者的治疗疗效。

　　于壮教授表示，针对这一问题，《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》也加入了免疫治疗的非典型反应特征的内容。结合指南，于壮教授详细地介绍了对于这些非典型治疗反应的处理策略。他介绍到，在RATIONALE-304研究、POSEIDON研究中均观察到延迟反应。其中，RATIONALE-304研究的探索性分析显示，在替雷利珠单抗联合化疗一线治疗后获得CR/PR的NSCLC患者中，50.8%的患者在第2次评估后(≥4周期导入治疗后)才达到缓解，少部分患者在治疗长达7~8个月时才出现缓解。此外，研究还显示，75%达到CR/PR的患者通过持续治疗，肿瘤会持续退缩，从缓解到大肿瘤缓解的中位时间为3.6个月(约继续巩固5周期治疗)。因此，对于延迟反应者，建议结合多学科专家个体化评估，考虑继续给与患者免疫治疗并进行动态评估;并且，本次指南更新也明确疾病进展(PD)患者不应都立即停药，当患者根据RECIST1.1评估为PD时，若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及 ECOG评分下降，可结合总体临床获益，考虑继续免疫治疗，在4~8 周后再次进行评估和确认，以决定是否调整后续治疗方案。

　　于壮教授认为，为了充分发挥免疫治疗在肺癌治疗领域的巨大潜力，持续用药规范化的推行至关重要。随着《CSCO——“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》及《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》的发布，我国在规范化免疫持续治疗方面将进入新的篇章。

　　中国作为一个在全球医药市场中日益崭露头角的国家，一直在努力推动自主创新药物的研发和国际化。替雷利珠单抗在欧盟的成功获批不仅反映了百济神州对其产品的长远规划和多线布局，也标志着中国的原研药物终于在高标准、严要求的国际顶尖舞台占据一席之地。同时也为中国药企在全球市场的竞争中提供了宝贵的经验。目前，替雷利珠单抗在中国已获得多项适应症批准，并纳入国家医保目录，涵盖肺癌、肝癌、食管癌等多种实体肿瘤，其在国内创新原研免疫药物领域的领导地位愈发突显。此次“出海”的成功，让我们更加期待未来，替雷利珠单抗将继续推动免疫治疗领域的发展，造福更多全球患者。

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