化疗是妇科恶性肿瘤的主要治疗手段之一，然而，伴随化疗而来的肿瘤治疗相关血小板减少(CTIT)成为限制化疗剂量、影响治疗连续性和患者安全的主要障碍，CTIT的预防和治疗因而备受临床关注。近期，在2024年欧洲血液学协会(EHA)年会上，中山大学孙逸仙纪念医院张丙忠教授团队开展的海曲泊帕二级预防妇科肿瘤CTIT的前瞻性、单中心、单臂II期研究成功入选，为这一难题提供了新的解决思路。

                                                                                                                                                 图片来源于网络，侵删

1. 化疗引起的CTIT是妇科恶性肿瘤治疗中常见问题，对患者的治疗和生活质量产生显著影响。请您谈谈妇科肿瘤中不同化疗方案中CTIT的发生率如何，以及目前临床上采取的预防措施有哪些?

   
   

　　张丙忠教授：化疗是妇科肿瘤治疗中不可或缺的一环，然而其不良反应之一的CTIT却成为常见且严峻的临床问题，不仅会增加患者出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，严重时还会导致死亡，并有可能导致化疗剂量强度降低，推迟下一个化疗周期，甚至终止治疗，从而影响抗肿瘤效果，对患者的长期生存产生不利影响。

　　CTIT的发生与化疗药物和治疗方案的选择紧密相关，容易导致CTIT的化疗药物包括卡铂、吉西他滨、拓扑替康、替莫唑胺等，其中卡铂的3/4级CTIT发生率高达23%，而在妇科肿瘤治疗中常用的化疗方案为紫杉醇联合卡铂(TC)，这使得CTIT在妇科肿瘤中较为常见。并且初次治疗的患者CTIT发生风险较低，经多次化疗后风险升高。CTIT发生率和严重程度极大影响了患者的疗效与生存。

　　为预防血小板减少，世界卫生组织(WHO)提出一级和二级预防策略。一级预防是指对于容易出现CTIT的药物，在进行抗肿瘤药物治疗后即予以升血小板药物进行预防。但一级预防尚缺乏明确的证据，适用人群、时机及给药方式尚未明确。CTIT的二级预防主要是针对上一个化疗周期发生过≥3级的严重血小板减少的患者以及发生二级血小板减少但同时伴有出血高风险因素的患者，推荐在本周期化疗后1~2 d开始预防性应用促血小板生成药物。其目标是保证化疗按时足量进行，避免化疗减量或延迟。

　　2. 由您团队开展的一项海曲泊帕用于妇科肿瘤化疗引起的CTIT二级预防的研究成功入选本次EHA大会，国际会议再度发出中国学术之声，能否请您分享一下开展该研究的背景或初衷?以及研究设计时有何考量?

　　张丙忠教授：目前TC方案在妇瘤治疗中广泛应用，该方案易引起持续性的骨髓抑制，导致难以纠正的血小板减少。血小板减少的发生特点是迅速且剧烈，患者血小板(PLT)计数可能在短期内急剧下降，难以及时有效地治疗，即使采用现有的重组血小板生成素和白介素等治疗方案，疗效亦不尽人意。鉴于此，本研究旨在通过二级预防策略对完成化疗的患者进行预防性血小板提升治疗，以确保患者安全完成当前化疗周期，及时且足量地进行下一周期化疗。海曲泊帕作为血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)之一，其在多种实体瘤中的血小板治疗和预防作用已被探索，且具有给药方便的优势。基于此，我中心开展了这项评估海曲泊帕二级预防妇科恶性肿瘤患者CTIT疗效和安全性的前瞻性、单中心、单臂研究。

　　研究共纳入了20例既往化疗周期中经历过二级或以上血小板的妇瘤患者。在患者的PLT计数恢复到≥100×10^9/L后，患者开始接受为期10天的海曲泊帕治疗，剂量为5mg/d。在随后化疗开始的24小时内开始服用该药物，以维持PLT计数在100×10^9/L或以上。治疗期间定期监测血常规，根据PLT计数进行剂量调整：若PLT计数<100×10^9/L，则增加至7.5mg;若PLT计数在≥250×10^9/L和≤400×10^9/L之间，则减少2.5mg;值得注意的是，每次剂量调整需维持两周，2周后再调整剂量。若PLT计数>400×10^9/L，则暂停使用海曲泊帕。主要终点是在化疗周期中接受海曲泊帕治疗时PLT计数<75×10^9/L的患者比例。次要终点包括在第21天维持PLT计数≥75×10^9/L的患者比例、血小板输血的必要性以及安全性。

　　3. 基于这项研究成果，您如何评价海曲泊帕作为二级预防措施在降低CTIT复发率方面的效果和潜力?您认为海曲泊帕研究的未来探索方向还有哪些?

　　张丙忠教授：研究结果显示，在使用海曲泊帕的情况下，35%的患者在化疗周期中经历了PLT计数<75×10^9/L，而在化疗后第21天95%的患者维持了PLT计数≥75×10^9/L，65%的患者PLT≥100×10^9/L。无患者需要PLT输血。同时，患者在化疗后使用海曲泊帕显示出稳定的PLT计数恢复。维持PLT≥75×10^9/L的中位持续时间是从海曲泊帕给药到化疗周期21天结束。此外，患者对海曲泊帕治疗的耐受性良好，无海曲泊帕相关的不良事件报告。这一结果表明，使用10天的海曲泊帕二级预防策略有效地降低了CTIT的复发率，从85%降低到35%，并且未出现3/4级血小板减少。此外，这种方法还改善了未达到主要终点(低<75×10^9/L)的患者的低PLT计数。总之，海曲泊帕的二级预防成为管理妇科恶性肿瘤CTIT的有效方法。

　　海曲泊帕在降低妇科肿瘤CTIT复发率方面展现出的积极效果和良好耐受性，为海曲泊帕在更广泛的患者群体中的评估提供了坚实基础。未来，我们期待海曲泊帕的疗效与安全性能够在更大规模的临床试验中得到验证;同时，海曲泊帕在不同化疗方案中的潜在应用以及联合骨髓保护等药物的探索有助于为临床提供更多、更精准的治疗选择。以上研究方向不仅有望提高治疗效果，还可能改善患者的生活质量，减少医疗资源的消耗，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

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