表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的突变之一，约占NSCLC患者的1/3。对于这部分患者，靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)往往可以取得较好的疗效。

                                                                                                                                              图片来源于网络，侵删

　　虽然EGFR-TKI类药物对EGFR敏感突变的NSCLC患者的治疗效果良好，但是绝大多数患者会在用药1年内发生获得性耐药。

　　▍为什么会耐药?

　　根据EGFR-TKI在人体内产生耐药的机制，可将人体耐药性分为原发性耐药和获得性耐药。

　　原发性耐药是指NSCLC患者在接受临床治疗前，已经对靶向治疗药物存在高度耐药性，并经检测证实患者体内存在固有抗药性分子。

　　获得性耐药与原发性耐药不同。简单来说，获得性耐药的患者，在治疗初期是可以从靶向治疗中获益的，但随着治疗时间的持续，治疗效果会逐渐降低，在一段时间后疾病会发生进展，也就是发生了耐药。除上述外，也有一部分NSCLC患者的耐药机制尚不明确。

　　NSCLC患者获得性耐药的常见原因是EGFR基因二次突变(简单来说就是在EGFR基因上出现了另外的突变)。这一基因变化会导致原有的药物治疗效应被抵消，从而发生耐药。在服用第一代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)或第二代EGFR-TKI(阿法替尼、达克替尼)的EGFR突变NSCLC患者中，约30%-60%的人发生耐药的主要原因是T790M突变。

　　以奥希替尼为代表的的第三代EGFR-TKI可以抑制T790M耐药突变，临床疗效显著，但仍无法避免出现耐药的问题。其主要的耐药机制是EGFR-C797S突变。

　　除上述外，NSCLC患者EGFR-TKI耐药机制还包括MET扩增、HER2扩增、MAPK通路激活等。

　　▍靶向耐药会有哪些表现?

　　不同靶向药出现耐药的时间可能不同。而且事实上，肺癌患者很难仅凭症状来发现出现了靶向耐药，但如果频繁的出现头晕、头痛、胸闷、气促等症状，那么就应该提高警惕了，应及时就医。此外，想要及时发现耐药，更重要的是遵医嘱定期复查。

　　▍发生耐药，怎么办?

　　发生耐药的NSCLC患者，如果条件允许的话，可以考虑再进行一次活检，以指导下一步治疗。

　　耐药后应如何治疗呢?不同患者耐药机制可能不同，耐药后的治疗方案也就不同。比如：

　　对第一代或第二代EGFR-TKI耐药的T790M阳性NSCLC患者，可考虑使用第三代EGFR-TKI。有研究表明，在第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的T790M阳性NSCLC患者中，与铂联合培美曲塞化疗相比，奥希替尼可显著改善患者无进展生存期和客观缓解率。

　　对第三代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，可根据不同的耐药机制，采取不同的应对策略。举例来说，由于耐药机制的不同，部分患者对第三代EGFR - TKI耐药，但可能会对第一代和第三代EGFR -TKI联合治疗敏感。

　　如果情况允许，部分耐药的患者也可以选择化疗，尤其是发生SCLC转化耐药的患者。有研究显示，发生SCLC转化后的患者，经依托泊苷、顺铂和紫杉醇治疗后均获得了较高的临床缓解率。

　　《原发性肺癌诊疗指南(2022)》中推荐：

　　一线EGFR-TKIs治疗后耐药并且EGFR T790M突变阳性的患者，二线治疗时应优先使用三代 EGFR-TKI，如奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。

　　一线分子靶向治疗耐药后若为寡进展或中枢神经系统进展，可继续靶向治疗基础上联合局部治疗，如放疗或手术等。

　　对于一线接受EGFR-TKI出现耐药，二线治疗亦可根据患者的美国东部肿瘤协作组行为状态评分(ECOG PS)选择含铂两药或者单药化疗方案，若为非鳞癌，可在此基础上联合抗血管药物，如贝伐珠单抗。

　　肺癌靶向治疗耐药是一个很常见，也非常复杂的问题，但耐药也并不意味了就“没救了”。所以当出现耐药时不要慌，应根据自己的具体情况以及医生的建议，合理的选择适合的治疗方案。

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