第29届欧洲血液学会(EHA)年会于2024年6月13日-16日在西班牙马德里盛大召开。本次大会作为全球血液病治疗领域的顶级学术盛会之一，公布了新的临床试验数据和创新治疗方法，吸引了来自全球的血液病专家、临床医生和研究人员参会。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　本届EHA年会中国学者携多项组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺相关研究亮相，其中，一项由南方医科大学南方医院周红升教授团队开展的西达本胺联合维奈克拉在IKZF1基因缺失的B细胞急性淋巴细胞白血病(IKZF1delB-ALL)细胞中的协同作用及其机制的研究，为IKZF1delB-ALL的治疗注入了新的活力。基于此，特邀周红升教授解读这项研究的主要成果及临床意义。

　　研究背景

　　IKZF1delB-ALL是一种预后不良的恶性血液肿瘤。然而，目前仍缺乏针对IKZF1del的有效靶向药物，临床上亟需能够改善IKZF1del预后的新疗法。选择性Bcl-2抑制剂维奈克拉已被证明可用于治疗各种血液系统恶性肿瘤，然而，其常因抗细胞凋亡蛋白的上调而发生耐药。HDACi西达本胺已被证明可抑制增殖及细胞糖代谢过程，但单药治疗疗效有限。基于此，本研究旨在探索西达本胺联合维奈克拉是否可对IKZF1delB-ALL的预后产生协同作用，并确定其作用机制。

　　研究方法

　　在B-ALL细胞系(IKZF1del:MUTZ-5，MHH-CALL-4，IKZF1wt:RS4;11，HAL-1，BALL-1)和原发性患者样本(n=12，8例伴有IKZF1del，4例为IKZF1野生型[IKZF1wt])中研究西达本胺和维奈克拉联合使用对细胞活力、凋亡、线粒体膜电位(MMP)的影响。

　　研究结果

　　与IKZF1wtB-ALL相比，IKZF1delB-ALL细胞系和原发性患者样本对维奈克拉表现出耐药性。然而，当维奈克拉与西达本胺联合使用时，观察到显著的协同效应(联合指数<1)。西达本胺不仅显著增强了维奈克拉的促凋亡作用，还降低了MMP效应。在两个IKZF1delB-ALL细胞系MHH-CALL-4和MUTZ-5的蛋白表达上，维奈克拉单独处理时Mcl-1表达上调，而西达本胺则下调Mcl-1表达。当两者联合处理时，Mcl-1表达会进一步下调，同时Bcl-2和Bcl-xl的表达也在联合治疗后下调。此外，西达本胺联合维奈克拉治疗还促进BIM的上调和DNA双链断裂标记物γ-H2AX的增。在糖代谢方面，维奈克拉与西达本胺联用会促使PKM2、PFKM和GLUT1的表达下调。

　　研究结论

　　该研究揭示了西达本胺联合维奈克拉治疗IKZF1delB-ALL的协同作用，或为IKZF1delB-ALL患者临床前试验带来新的启示。

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