肾癌发病率位居泌尿系统肿瘤中第三位，新发肾癌患者中约1/3为局晚期。局晚期是肾癌患者可以接受根治性手术的最后时机，然而，约1/3的患者术后会经历复发。因此，探索行之有效的围术期治疗方案对改善局晚期肾细胞癌(RCC)患者预后至关重要。近日，上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚教授团队在The Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志(IF：10.9)中发表了特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗方案的研究结果。

                                                                                                                                                 图片来源于网络，侵删

　　据统计，中国每年约7.4万人确诊肾癌，局晚期是肾癌患者可以接受根治性手术的最后时机，请您谈一谈当前局晚期RCC患者围术期管理存在哪些挑战?

　　黄吉炜教授：局晚期RCC患者的围术期管理存在两大挑战。第一，如果患者存在合并淋巴结转移、肿瘤体积较大、周围浸润或存在癌栓等情况，那么其手术难度将显著升高，这有可能导致患者无法进行手术，或者增加患者术中出血量、延缓术后恢复时间，甚至增加患者手术死亡风险。第二，局晚期RCC患者术后预后较差，复发率高，肿瘤易转移扩散。而且术后局部复发或转移往往提示着患者预后不良，5年生存率仅为18 ~ 46%。

　　因此，对于这部分患者而言，新辅助治疗在RCC中的作用得以体现。其一，通过新辅助治疗可以将原来不可切除的肿瘤缩小至可切除，为患者提供了根治性治疗机会。其二，新辅助治疗可减小癌栓长度和体积，降低手术难度，增加手术成功率。其三，术前新辅助治疗可降低术后复发风险，改善患者远期预后。然而，目前国内暂无成熟的新辅助治疗方案获批，这也是局晚期RCC患者围术期管理中的一项重大挑战。

　　局晚期RCC的围手术期治疗一直是临床研究的热点，作为特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于局晚期RCC新辅助治疗的II期研究的Leading PI，请您谈一谈设计这项研究的初衷是什么?

　　薛蔚教授：根治性肾切除术是公认的可能治愈肾细胞癌的方法，也是局晚期RCC患者的治疗方法。但约1/3局晚期RCC患者会经历术后复发，然而由于缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究证据，目前国内尚无标准RCC围术期治疗方案。既往多项II期临床研究证实术前新辅助靶向或靶向联合免疫治疗可降低局部进展性肿瘤分期，降低手术难度，改善患者预后。因此，对于高分级下腔静脉癌栓、巨大肾肿瘤伴或不伴邻近脏器侵犯等复杂病例，术前新辅助治疗有可能降低手术难度，提高手术成功率。

　　特瑞普利单抗联合阿昔替尼是我国获批用于RCC一线治疗的靶免联合方案，既往研究已证实该方案的有效性与安全性，因此，我们希望通过探索该方案用于新辅助场景的有效性，来帮助更多RCC患者获益。

　　II期结果发布，特瑞普利单抗靶免联合新辅助方案潜力初现

　　特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于局晚期RCC新辅助治疗的II期研究成果近日发表于The Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志(IF：10.9)中，作为第一作者，请您谈一谈该研究的主要结果如何?

　　黄吉炜教授：在既往免疫单药或靶向单药的新辅助治疗II期研究中，客观缓解率(ORR)并不理想。因此，本研究探索了特瑞普利单抗联合阿昔替尼的靶免联合新辅助方案，得到了较为理想的治疗效果。自2020年6月至2022年8月期间，研究共纳入患者20例，经阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗3个周期后通过影像学评估缓解情况。结果显示，9例患者达到部分缓解(PR)，ORR为45%(95% 可信区间[CrI] 23.2 ~ 66.8)，达到了预定义的主要终点。值得注意的是，其中4例(20%)患者经术后病理评估成功降期至ypT0，且在后续长期随访中始终保持完全缓解(CR)状态。总体而言，通过3个周期的新辅助治疗，使95%的患者肿瘤成功缩小。

　　困扰RCC患者的另一个常见问题是下腔静脉癌栓合并血栓，文献报道其发生率约为23.4%。癌栓近心端血栓脱落可造成围手术期肺栓塞，这既增加了手术难度，又威胁患者安全。值得注意的是，患者接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助方案后，癌栓长度与体积在数值上均有减小。患者癌栓长度中位数由9.1(范围：2.4 ~ 25.8)cm减小至8.2(范围：1.7 ~ 23.4)cm，癌栓体积中位数由29.3(范围：2.5 ~ 318.4)cm3减小至15.1(范围：1.0 ~ 273.6)cm3。目前中位随访时间为21.3(范围：5.9 ~ 35.1)个月，2年无病生存(DFS)率为84.7%(95% 置信区间[CI]，68.7 ~ 100%)，中位DFS暂未到达。

　　在本项研究中观察到特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助方案可使95%的患者实现肿瘤缩小，高有效性的背后药物安全性如何?请您与我们分享一下该研究的安全性结果。

　　黄吉炜教授：总体而言，特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助方案安全性良好。在所有入组患者中，常见不良事件(AE)为高血压(35%)、声音嘶哑(30%)、口腔炎(25%)、疲劳(15%)、手足综合征(15%)、瘙痒(15%)和尿路感染(15%)，但其中仅5例(25%)为3级AE，无4级和5级AE发生。这些治疗期间发生的AE对患者影响较低，大部分患者对特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助方案耐受性良好，仅1例患者在治疗2周期后因AE停药。此外，在所有计划进行手术的患者中，1例患者因接受新辅助治疗后肿瘤缓解较好拒绝手术，1例患者因3级发生高血糖延期手术，2例患者因其他原因手术提前，其余患者均可如期进行手术。

　　本项研究的重磅成果发表于The Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志(IF：10.9)中，请您与大家分享一下该研究有何独到之处?该研究的成功结果将为临床实践带来怎样的影响?

　　薛蔚教授：在研究设计方面，本研究设计之初立足于中国人群，治疗方案选择了我国获批的国产自研抗PD-1抑制剂——特瑞普利单抗。此外，本研究设计时并未选择其他II期研究中常用的简单Simon两阶段统计方法，而是选择了更能适应肿瘤药物早期研发场景的贝叶斯统计方法，这种统计方法更适合探索联合治疗方案的有效性和延迟毒性等问题，与本研究目的十分契合。

　　在临床意义方面，本研究结果证实，通过术前特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗，既可以降低癌栓长度，也可以减少癌栓体积，有利于降低手术难度，提高手术成功率。众所周知，靶向血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与免疫检查点抑制剂(ICI)联合使用已被国内外指南广泛认可，为晚期肾癌的治疗开启了新的篇章，但是对于局晚期RCC的治疗策略仍有待探索。特瑞普利单抗联合阿昔替尼是我国获批用于RCC一线治疗的靶免联合方案，本研究的成功将推动此方案前移，探索了更多临床应用潜力。

　　小结

　　特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于局晚期RCC新辅助治疗的II期研究成果显著，不仅在肿瘤缩小和降期方面取得了突破性进展，还展示了良好的药物安全性，具有显著的临床应用潜力。该研究的成功不仅为局晚期RCC患者提供了一种新的治疗选择，也为未来更多的临床研究奠定了坚实的基础。随着进一步的研究和临床应用推广，特瑞普利单抗联合阿昔替尼有望成为局晚期RCC围术期管理的标准治疗方案，为更多患者带来生存希望。

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