破局PD-1耐药，CHL治疗迎来新篇章

文章出处：癌症药物网人气：-发表时间：2024-06-25 11:09:00

　　PD-1抑制剂(如帕博利珠单抗)是R/R CHL的标准治疗，但大多数患者治疗后会出现疾病进展。淋巴细胞活化基因3(LAG-3)是一种免疫检查点受体，可能与PD-1抑制剂耐药有关。在之前一项多队列I/II期研究(NCT03598608)的分析中，在既往接受过多线治疗，并且在PD-1抑制剂治疗期间或之后疾病进展的CHL患者队列(队列2)中，帕博利珠单抗+抗LAG-3抗体favezelimab治疗显示出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性。2024 EHA年会上公布了PD-1抑制剂难治性CHL患者的新结果。

白血病

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　　01研究方法

　　患者入组标准如下：年龄≥18岁;R/R CHL并且ECOG体能状态评分为0或1分;接受自体造血干细胞移植(ASCT)后无应答或进展，或者不适合ASCT，或者对挽救性化疗无应答。本研究包括安全性导入期和随后的剂量扩展期。在安全性导入阶段，所有患者均接受帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周1次，联合favezelimab 200 mg起始剂量，并按照改良毒性概率区间设计增加至800 mg静脉注射，每3周1次。在剂量扩展阶段，患者接受了帕博利珠单抗200 mg每3周1次+favezelimab(推荐II期剂量为800 mg每3周1次)治疗，治疗≤35个周期。每12周进行CT检查，第12、24周进行PET检查。主要终点是安全性，次要终点是研究者根据IWG 2007标准判定的客观缓解率(ORR)。由研究者根据IWG 2007标准评估的缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)是探索性终点。所有患者均提供了书面知情同意。这项分析的数据截止日期是2023年8月15日。

　　02 研究结果

　　队列2共纳入34例患者，中位年龄为37.5岁，16例(47%)为男性，21例(62%)ECOG体能状态评分为0，32例(94%)既往接受过≥4线治疗。从给药至数据截止的中位时间为40.7个月(范围，20.4-54.8个月)。28例(82%)发生治疗相关不良事件(TRAE)，常见(≥15%)的是甲状腺功能减退(18%)、恶心(18%)和疲劳(15%)。6例(18%)患者发生3级或4级TRAE。6例(18%)患者因TRAE停止治疗，无患者因TRAE死亡。17例(50%)患者发生临床不良事件，2例(6%)发生了3级事件(脑炎、肝炎)，1例(3%)发生了4级事件(1型糖尿病)。ORR为29%(95% CI，15-48)，3例(9%)患者达到完全缓解(CR)，7例(21%)患者达到部分缓解(PR)。在可进行评估的28例患者中，25例(89%)的靶病变大小较基线减小，12例(43%)患者减少≥50%。在最近接受抗PD-1治疗的患者中，ORR为35%(6/17;95% CI，14-62)，在最近接受非抗PD-1治疗的患者中，ORR为24%(4/17;95% CI，7-50)。中位DOR为21.9个月(范围，0.0+-26.1+)，24个月时，预估17%的缓解患者仍处于缓解中。中位PFS为9.7个月(95% CI，5.1-14.7)，24个月PFS率为21%。中位OS为39.0个月(95% CI，25.7-未达到)，24个月OS率为73%。

　　03研究结论

　　在这项更新的分析中，在既往接受过多线治疗的PD-1抑制剂难治性CHL患者中，帕博利珠单抗联合favezelimab显示出可控的安全性和继续的抗肿瘤活性。III期KEYFORM-008研究(NCT05508867)正在评估favezelimab和帕博利珠单抗联合制剂/共制剂(co-formulation)治疗PD-1抑制剂难治性CHL的疗效。

　　Sabestomig(AZD7789)治疗既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗的R/R CHL患者的一项开放标签I/II期试验的安全性和疗效

　　TIM-3是PD-(L)1耐药的机制之一。Sabestomig是一种单价、双特异性、人源化单克隆抗体，可结合PD-1和独特的TIM-3表位，恢复功能障碍T细胞的抗肿瘤活性。2024 EHA年会上报告了sabestomig治疗R/R CHL患者的剂量递增部分的新安全性和疗效数据。该研究是一项正在进行的、开放标签、I/II期、多中心研究(NCT05216835)。

　　01研究方法

　　患者入组标准如下：年龄≥16岁，确诊为R/R CHL，ECOG体能状态评分0/1分，PET显像可测量病灶≥1个，既往接受过≥2线系统治疗(包括≥3个周期的PD-(L)1抑制剂治疗)。2-75 mg剂量遵循加速滴定设计，225-2000 mg剂量遵循改良毒性概率区间-2设计。剂量递增的主要终点是安全性。次要终点包括疗效、药代动力学(PK)和免疫原性。

　　02研究结果

　　截至2023年12月15日，45例患者接受了2-2000 mg的剂量。大多数患者为男性(66.7%)，Ⅳ期(55.6%);中位年龄39岁(范围：21-80)。患者既往接受过中位5线治疗(范围，2-13);25例(55.6%)既往接受过ASCT，42例(93.3%)既往接受过维布妥昔单抗治疗。中位暴露持续时间为15.4周(范围，0.6-63.3)，28例(62.2%)患者仍在接受治疗。84.4%的患者发生了治疗期间的不良事件(TEAE)，常见的是疲劳(17.8%)、头痛(15.6%)和输液相关反应(11.1%)。13.3%的患者发生了≥3级TEAE，6.7%的患者可能与sabestomig相关。8.9%的患者发生了免疫介导的不良事件，均为1/2级。没有sabestomig相关的TEAE导致停药或死亡。

　　03研究结论

　　Sabestomig在剂量高达2000 mg时具有可控的安全性，有证据表明其对既往接受过多线治疗的PD(L)1抑制剂治疗后R/R CHL患者具有抗肿瘤活性。这些数据表明，阻断TIM-3可以重新激活这些患者的抗肿瘤反应，有必要对sabestomig在CHL中的作用进行进一步研究。

　　专家点评

　　经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)一线ABVD方案能治愈70%左右的患者，5年生存率85%以上，大部分年轻的患者预后很好。复发难治的患者二线治疗既往化疗，完全缓解后部分患者可以做自体造血干细胞移植(ASCT)支持下的大剂量化疗。近年来，随着免疫治疗及抗体偶联药物(ADC)的应用，化疗作为挽救治疗的应用越来越少。目前临床上应用比较多的免疫治疗药物主要是抗PD-1单抗，我国生产的信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、特瑞普利单抗等，三线及以上治疗CHL有效率在80%左右，疗效不差于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。ADC类药物已经在临床上应用的是维布妥昔单抗，治疗复发难治(R/R)的CHL单药有效率也在70%左右。虽然抗PD-1单抗联合维布妥昔单抗能够进一步提高疗效，但是临床上总会有一些R/R CHL患者对PD-1单抗以及维布妥昔单抗耐药。

　　淋巴细胞活化基因3(LAG-3)是一种免疫检查点受体，又称CD223，主要功能是负调控T细胞的功能，属于免疫球蛋白超家族成员。LAG-3分子可负向调节T细胞，在维持机体免疫系统稳态和促进肿瘤免疫逃逸方面扮演重要角色。抗PD-1单抗治疗失败可能与LAG-3有关。2024年第29届欧洲血液学会(EHA)年会上公布了帕博利珠单抗联合抗LAG-3抗体favezelimab治疗接受过多线治疗的PD-1抑制剂难治性CHL：I/II期研究的最新分析结果，34例多线治疗R/R CHL患者入组，32例既往接受过≥4线治疗，ORR为29%(95% CI，15-48)，3例(9%)患者达到完全缓解(CR)，7例(21%)患者达到部分缓解(PR)。在可进行评估的28例患者中，25例(89%)的靶病变大小较基线减小，12例(43%)患者减少≥50%，对于四线以上的R/R CHL患者疗效是比较好的。28例(82%)发生治疗相关不良事件(TRAE)，最常见(≥15%)的是甲状腺功能减退(18%)、恶心(18%)和疲劳(15%)。6例(18%)患者发生3级或4级TRAE。6例(18%)患者因TRAE停止治疗，无患者因TRAE死亡。17例(50%)患者发生临床不良事件，2例(6%)发生了3级事件(脑炎、肝炎)，1例(3%)发生了4级事件(1型糖尿病)。不良反应与既往抗PD-1单抗的相关研究比较类似。综上所述，帕博利珠单抗联合抗LAG-3抗体favezelimab是多线治疗失败的R/R CHL可期待的方案之一。未来国产的PD-1单抗也可以联合favezelimab治疗R/R CHL。至于favezelimab是否可以与ADC药物联合或者与化疗联合治疗R/R CHL理论上可行，疗效是否优于帕博利珠单抗联合favezelimab有待于开展临床研究。

　　TIM-3是T 细胞免疫球蛋白黏蛋白，也称为甲型肝炎病毒细胞受体2 (HAVCR2)，是 TIM 蛋白家族的成员。TIM-3 在产生 IFN-γ 的 CD8 T 细胞和 Th1 细胞上表达，同时也会在 Th17 细胞上少量表达，负向调节 T 细胞增殖和细胞因子生成。TIM-3 还会在调节性 T 细胞亚群、树突状细胞 (DC)、巨噬细胞、单核细胞和肥大细胞上表达。与 PD-1 相似，在慢性感染和癌症中，它也会在耗竭 T 细胞和自然杀伤细胞上大量表达，这可能与PD-1抑制剂耐药有关。2024年第29届欧洲血液学会(EHA)年会上公布了Sabestomig(AZD7789)治疗既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗的R/R CHL患者的一项开放标签I/II期试验的安全性和疗效的结果。Sabestomig是一种单价、双特异性、人源化单克隆抗体，可结合PD-1和独特的TIM-3表位，恢复功能障碍T细胞的抗肿瘤活性。45例既往接受过中位5线治疗的CHL患者入组，接受了Sabestomig 药物的剂量为2-2000 mg。中位暴露持续时间为15.4周(范围，0.6-63.3)，28例(62.2%)患者仍在接受治疗。84.4%的患者发生了治疗期间的不良事件(TEAE)，最常见的是疲劳(17.8%)、头痛(15.6%)和输液相关反应(11.1%)。13.3%的患者发生了≥3级TEAE，6.7%可能与sabestomig相关。8.9%的患者发生了免疫介导的不良事件，均为1/2级。没有sabestomig相关的TEAE导致停药或死亡。在可评价疗效的37例患者中，11例达到了客观缓解，750 mg组的缓解率最高(客观缓解率50%)，包括3例CR和3例PR。从上面的结果可以得出sabestomig是比较有希望的治疗PD-1抗体治疗失败的CHL的药物。未来sabestomig是否可以联合ADC药物或者抗PD-1单抗治疗R/R CHL患者，理论上也是可行的，我们期待开展更多的临床研究。

　　根据以上两个研究结果，favezelimab是否可以联合sabestomig治疗R/R CHL患者呢?理论上应该可以，希望未来有相关的临床研究。未来R/R CHL患者会有更多的治疗方法，作为一名淋巴瘤专科医生，我们要对每一位CHL患者做好全程管理，不轻易放弃任何一位患者，尽最大努力为R/R CHL患者寻求新的治疗方法，同时要做好治疗所带来的毒性管理，最终目标是延长患者有质量的生存期。

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