近些年，免疫治疗在乳腺癌领域蓬勃发展，尤其免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗中表现出巨大潜力。近日，国家药品监督管理局(NMPA)正式批准特瑞普利单抗注射液(拓益)联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用于经充分验证的检测评估程序性死亡配体1(PD-L1)阳性(CPS≥1)的复发或转移性TNBC的一线治疗适应证，引领我国晚期TNBC进入了免疫治疗新时代。据此，特邀江苏省人民医院殷咏梅教授结合免疫治疗研究进展以及我国晚期TNBC免疫治疗现状，深入探讨免疫治疗安全性管理、乳腺癌全程管理等热点问题。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　乳腺癌免疫治疗探索如火如荼，晚期TNBC免疫治疗曙光已现

　　既往乳腺癌被视为“冷肿瘤”，学者们认为免疫治疗在其中很难取得大的突破，但经过数十年的研究与实践，免疫治疗在TNBC领域已取得了显著进展。TNBC是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达均为阴性的乳腺癌亚型，具有复发转移风险高、预后差的特点，既往缺乏有效的治疗手段1。不过相关研究表明，与其它乳腺癌亚型相比，TNBC的PD-L1表达水平更高、肿瘤突变负荷(TMB)更高、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)更多，故免疫治疗在TNBC领域也更具潜力。

　　但是既往研究显示，免疫治疗单药疗效有限，无论是早期还是晚期乳腺癌，程序性死亡受体1(PD-1)/PD-L1免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率均较低。所以目前在TNBC免疫治疗研究中，更多的是探索联合治疗策略，如免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗以及免疫联合靶向治疗等。

　　在晚期TNBC免疫联合治疗方面，Ⅲ期KEYNOTE-355研究结果显示，在CPS≥10的初治局部复发、不能手术或转移性TNBC患者中，与单独化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面均具有统计学意义和临床意义的改善3。国内在晚期TNBC免疫治疗领域中取得阳性结果的Ⅲ期TORCHLIGHT研究则表明，在CPS≥1的Ⅳ期或复发转移的TNBC患者中，特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇较白蛋白结合型紫杉醇单药方案可显著改善患者的中位PFS(8.4个月 vs 5.6个月;HR=0.65，95%CI 0.470-0.906;P=0.0102)，并将OS延长至32.8个月(32.8个月 vs 19.5个月，HR=0.62，95%CI 0.414-0.914，名义P=0.0148)，且安全性良好4。这些丰富的循证依据为免疫治疗在晚期TNBC中的应用打下了坚实基础。

　　可喜的是，基于TORCHLIGHT研究的突破性结果，目前特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇方案已获NMPA批准用于CPS≥1晚期TNBC的一线治疗，为我国晚期TNBC乳腺癌带来了新的治疗选择，将开启国内晚期TNBC免疫治疗新时代。

　　聚焦免疫治疗安全性，优化TNBC安全性管理“双管齐下”

　　免疫治疗为晚期TNBC患者点亮了生命之光，然而，免疫治疗在使用过程中有不同于常规治疗药物的不良反应。免疫治疗药物相关不良反应(irAEs)几乎可以累及所有器官系统，限制免疫治疗获益，严重者甚至危及患者生命。因此如何对irAEs进行有效预防、检测、评估和治疗，是广大临床医生需要关注的重点问题。

　　目前，乳腺癌常用的免疫治疗检查点抑制剂主要是PD-1/PD-L1抑制剂，其甲减和甲亢发生率较高，但大部分irAEs较为轻微，且具有可逆性、易管理。从TORCHLIGHT研究的安全性分析来看，特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇的irAEs大多为1-2级，≥3 级 irAEs仅占15%4。在具体的不良反应方面，相对于对照组，特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇更常发生甲状腺功能减退、恶心和气喘等不良反应。两组中常见的irAEs分别是甲状腺功能减退(13.3% vs 4.0%)、皮疹(9.3% vs 8.6%)、甲状腺功能亢进(7.1% vs 1.1%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(5.1% vs 3.4%)和丙氨酸氨基转移酶升高(4.5% vs 2.9%)。此外，研究中其它需要关注的irAEs还包括免疫相关肝炎(4例)、间质性肺病(3例)、免疫相关心肌炎(1例)和免疫相关肌炎(1例)等。综合来看，这些irAEs发生情况与免疫检查点抑制剂的已知风险一致，特瑞普利单抗联合化疗方案的安全性良好。

　　针对irAEs的管理，临床上我们需要对既往有相关基础疾病的患者重点评估irAEs发生风险，治疗期间重点监测，并对高危患者给予保护脏器功能的药物;而对于已发生irAEs的患者应先进行MDT会诊，根据irAEs级别及发生部位进行免疫治疗药物的调整，并在必要时进行足量和足疗程激素治疗，之后依据恢复情况判断是否继续免疫治疗。

　　国产原研PD-1抑制剂助力TNBC全程管理，惠及更多晚期TNBC患者

　　晚期乳腺癌的治疗目标是减轻症状、改善生活质量、延长生存时间，“以患者为中心”的全程管理理念对于晚期乳腺癌患者而言尤为重要。随着以特瑞普利单抗为代表的免疫治疗药物的加入，晚期TNBC患者有了疗效卓越、安全性可靠的治疗新选择，可进一步延长OS;并且通过免疫治疗的“长拖尾效应”，免疫联合化疗后的免疫维持治疗或可为患者带来更多生存获益。

　　当然在长时间的免疫联合治疗及免疫维持治疗过程中，临床医生除了需要通过安全性管理为晚期TNBC患者提供更为安全可靠的治疗之外，还需要通过患者教育和科普活动进一步提高患者对免疫治疗的认知，并鼓励患者积极参与治疗决策过程，帮助患者更好地应对免疫治疗过程中可能遇到的挑战。

　　总之，特瑞普利单抗有望通过高质量的长期生存助力TNBC全程管理，期待其尽快进入医保目录，进一步减轻患者的经济负担，惠及更多的国内晚期TNBC患者。

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