乳腺癌是我国女性发病率高的恶性肿瘤，其中65%～70%为激素受体阳性(HR+)乳腺癌1。大约50%的HR+乳腺癌患者因内分泌治疗耐药而进展，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路(简称PAM信号通路)是其重要机制之一。PIK3CA是PAM通路中常见的突变基因，可通过激活PI3K从而导致PAM整条通路活化，促进乳腺肿瘤的增殖、转移和侵袭。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　为进一步满足内分泌耐药HR+晚期乳腺癌患者治疗需求，靶向PI3K的抑制剂成为近几年的研究热点。目前，以Inavolisib为代表的新型PI3Kα抑制剂在PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌治疗领域大放异彩，多项研究取得了里程碑式的治疗突破。基于此，特邀中山大学附属肿瘤医院史艳侠教授结合HR+乳腺癌治疗困境，解析新型PI3Kα抑制剂如何发挥精准治疗作用、破解内分泌治疗耐药难题，并展望PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌的治疗新格局。

　　PIK3CA突变在多种亚型乳腺癌中普遍存在，HR+/HER2-乳腺癌PIK3CA突变率可达40%，中国乳腺癌患者PIK3CA突变率更高，约为50%。由于PAM信号通路的激活与乳腺癌发生、发展以及治疗耐药有关，是目前抗肿瘤药物研发的重要靶点，而PIK3CA基因负责编码PAM通路上游分子PI3K的p110α催化亚基，其发生突变时可激活PI3K，从而达成整条PAM通路的活化，所以PIK3CA突变也与乳腺癌治疗耐药以及患者的不良预后密切相关。

　　在HR+乳腺癌中，精准靶向治疗已经开启，目前NCCN指南等推荐内分泌治疗后疾病进展的HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者进行PIK3CA突变检测，并将PI3Kα抑制剂Alpelisib联合氟维司群作为PIK3CA突变的HR+、HER2-绝经后晚期乳腺癌的二线治疗方案。然而，目前国内PI3Kα抑制剂尚不可及，PIK3CA突变的HR+晚期乳腺癌患者一线治疗仍在沿用内分泌+CDK4/6抑制剂的标准治疗方案。但PIK3CA突变可激活PI3K通路促进配体非依赖性ER激活，从而进一步引起内分泌治疗抵抗，所以标准一线治疗以及单纯内分泌治疗的疗效相对较差，克服耐药是目前新药研发的主要方向。

　　在这类内分泌耐药患者的二线治疗中，过去最先开始使用的靶向PAM通路的药物是mTOR抑制剂。mTOR位于PAM通路下游，尽管我们对于这类药物抱有期待，但既往研究显示，mTOR抑制剂二线治疗内分泌耐药HR+晚期乳腺癌患者，总生存期(OS)相较安慰剂组并未展现出显著差异，并且PIK3CA突变也不是mTOR抑制剂疗效预测的生物标志物，所以这类突变患者二线及后线治疗也缺乏有效的治疗药物。综合来看，目前PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者的治疗困境在于如何克服后续耐药，以及如何选择更适合此类患者的精准治疗方案。

　　PI3Kα抑制剂精准直击PIK3CA突变乳腺癌，打破HR+晚期乳腺癌内分泌耐药困局

　　目前在靶向PIK3CA突变的精准治疗方案中，大家更为关注PI3Kα抑制剂。PI3K是一种蛋白多聚体，根据PI3K抑制剂与PI3K激酶催化亚基不同亚型(p110α、p110β、p110δ和p110γ)之间的亲和力，PI3K抑制剂可分为泛PI3K抑制剂、PI3K选择性抑制剂、PI3K双重抑制剂等。其中新型PI3Kα抑制剂可以最大限度地抑制p110α，同时使患者免受因抑制p110酶产生的不良反应7，相比前一代泛PI3K抑制剂等，具有脱靶效应小、不良反应轻及患者耐受性好等优点。

　　由罗氏公司研发的Inavolisib是具有高选择性的PI3Kα抑制剂，其对PI3Kα的选择性抑制力是其他I类PI3K亚型的300倍，而且可以特异性地降解p110α突变体，防止磷脂酰肌醇三磷酸累积，使下游AKT信号传导减弱，从而抑制细胞增殖，且减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用。因此，Inavolisib兼具高选择性抑制PI3Kα并且能特异性降解PI3Kα突变蛋白的双重作用机制，可以带来持续的通路抑制，并且安全性良好。

　　新型PI3Kα抑制剂Inavolisib疗效卓越，联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗带来显著生存获益

　　Alpelisib是国外早获批治疗PIK3CA突变乳腺癌患者的PI3Kα抑制剂，其Ⅲ期Solar-1研究结果11,12显示，Alpelisib联合氟维司群相较氟维司群单药治疗，可显著延长内分泌经治PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS(11.0个月vs 5.7个月，HR=0.65，p<0.001)，但中位OS的改善未达到统计学差异(39.3个月vs.31.4个月，HR：0.86，P=0.15)。另外，该研究入组人群中CDK4/6抑制剂经治人群不足6%，不符合真实世界中患者大多接受内分泌+CDK4/6抑制剂联合治疗的用药场景。之后BYlieve研究13进一步评估了Alpelisib联合内分泌治疗对于CDK4/6抑制剂经治患者的疗效，结果显示CDK4/6抑制剂经治患者使用Alpelisib联合来曲唑治疗，中位PFS为5.7个月。

　　对于Inavolisib，既往I/Ib期GO39374研究14,15评估了Inavolisib单药或联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效及安全性，结果表明，无论是Inavolisib单药治疗还是联合治疗均显示出有前景的初步抗肿瘤活性，Inavolisib长期治疗安全性佳。Ⅲ期INAVO120研究主要评估了PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期/晚期乳腺癌患者使用Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群联合治疗的疗效、安全性。2023年SABCS大会报道的研究结果16显示，Inavolisib三联疗法可带来超双倍PFS获益(15.0 vs 7.3个月，HR=0.43，95% CI 0.32-0.59，p<0.0001)，降低57%的疾病进展或死亡风险，并且关键亚组的PFS获益也与总人群一致。

　　在今年ASCO会议上，INAVO120研究公布了额外的疗效数据、安全性数据及患者报告结局(PRO)17，结果显示，中位随访21.3个月时，两组的中位PFS2分别为24.0个月 vs 15.1个月(分层HR=0.54，95%CI：0.38-0.77)，证明Inavolisib三联疗法可带来持续的生存获益，且此次更新的数据显示，Inavolisib三联疗法安全易管理，不良反应(AE)与此前研究的已知安全性特征一致，未观察到新的安全信号。另外，PRO数据还显示，Inavolisib三联治疗延迟了患者体验到最疼痛症状的时间(30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13)，且在治疗期间可保持日常功能和健康相关的生活质量，这表明加用Inavolisib不会带来额外的治疗负担。总的来说，Inavolisib可为PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者提供更为精准安全、疗效显著的治疗选择。

　　此外，其他PAM通路抑制剂也针对PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌人群展开了研究探索，例如AKT抑制剂Capivasertib。其Ⅲ期CAPItello291研究18显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中，Capivasertib联合氟维司群组的中位PFS为7.3个月(7.3个月vs 3.1个月, HR=0.50)，疾病进展或死亡风险可降低50%，不过整体有效性还有进一步提升的空间。综合来看，新型PI3Kα抑制剂Inavolisib可以精准直击PIK3CA突变，在PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌中具有巨大的治疗潜力。

　　Inavolisib国内外获批加速，临床应用指日可待

　　在INAVO120研究的重磅结果公布后，Inavolisib受到了业界的广泛关注，目前中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)已将Inavolisib纳入突破性治疗品种名单，并授予优先审评资格，美国食品药品监督管理局(FDA)也已授予Inavolisib三联疗法突破性疗法认定以及Inavolisib优先审评资格。这些措施将加速Inavolisib的上市流程，使其尽早应用于临床实践，打破PIK3CA突变乳腺癌患者困境，开启乳腺癌治疗新格局。

　　Inavolisib有望成为国内乳腺癌领域获批的PI3Kα抑制剂，为PIK3CA突变的HR+晚期乳腺癌患者提供一种新的、更有效的治疗选择，建立内分泌治疗耐药、PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌的一线治疗新标准，为此类患者带来新的生存希望。我们期待Inavolisib尽早在国内上市，满足更多患者的治疗需求;也希望Inavolisib的出现能够进一步推动精准检测的发展，让PIK3CA突变检测更加规范化、标准化，及早筛选出PIK3CA突变患者，并为这部分患者提供精准治疗指导，带来更多生存获益。

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