乳腺癌(BC)在全球范围内危害女性健康，研究数据表明，15%-20%的BC患者伴有人表皮生长因子受体2(HER2)过表达，而HER2低表达BC占所有BC的45%-55%。目前临床亟需T-DXd二线治疗进展后的治疗方案。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　近期，一项开放标签、单臂I/Ib期临床试验结果发表在Cancer Commun.，该研究旨在评估维迪西妥单抗(DV)在HER2过表达(II期推荐剂量治疗)和HER2低表达晚期乳腺癌(ABC)中的疗效和安全性。

　　研究背景

　　DV是一种抗体药物偶联物(ADC)，由HER2靶向抗体、连接子和单甲基auristatin E(MMAE)组成。临床前研究表明，DV在HER2过表达ABC中具有良好的耐受性和初步抗肿瘤活性。由于在C001 CANCER研究中观察到接受1.5、2.0和2.5mg/kg DV的HER2过表达ABC患者出现了疾病响应，因此研究者设计Ib期C003 CANCER研究，以进一步探讨HER2过表达ABC患者队列中不同剂量水平下DV的疗效和安全性。

　　研究方法

　　在I期C001 CANCER剂量递增研究中，HER2过表达ABC患者接受剂量为0.5、1.0、1.5、2.0和2.5mg/kg Q2W的DV治疗，并在28天的周期内评估剂量限制性毒性(DLT)。该研究确定了剂量范围、安全性和药代动力学(PK)特征。

　　Ib期C003 CANCER剂量范围和扩展研究招募了两个队列：

　　HER2过表达的ABC患者接受II期推荐剂量(RP2D)范围为1.5-2.5mg/kg Q2W的DV治疗;

　　在确定RP2D为2.0mg/kg后，又纳入另一批HER2低表达ABC患者接受该剂量 Q2W的DV治疗。

　　研究结果

　　01 基线特征

　　I期C001 CANCER研究共纳入24例HER2过表达ABC患者、Ib期C003 CANCER研究纳入46例HER2过表达和66例HER2低表达ABC患者，所有患者均为女性，中位年龄为54岁(范围为26-69岁)，大多数患者(120/136;88.2%)存在内脏转移。在HER2过表达ABC组中，49/70(70.0%)的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗。在HER2低表达ABC组中，IHC 2+/FISH-患者为35/66(53.0%)，IHC 1+患者为31/66(47.0%)。在60/66(90.9%)的HER2低表达ABC患者中观察到激素受体(HR)阳性，其中49/66(74.2%)的患者既往接受内分泌治疗。

　　02 疗效分析

　　给药剂量的中位数为9(范围1-48)mg，中位治疗持续时间为151(范围，14-834)天。2.0mg/kg和2.5mg/kg剂量组的治疗周期数和持续时间相似。

　　在HER2过表达ABC组中，确认的客观缓解率(ORR)为32.9%(23/70;95%CI 22.1%-45.1%，表1)，剂量为1.5、2.0和2.5mg/kg时，ORR分别为22.2%(4/18;95%CI 6.4%-47.6%)、42.9%(9/21;95%CI 21.8%-66.0%)和40.0%(10/25;95%CI 21.1%-61.3%)。中位缓解持续时间(DOR)为5.7个月(95%CI 4.0-7.4个月)，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI 4.6-6.5个月)，1.5、2.0和2.5mg/kg剂量的PFS分别为4.0个月(95%CI 2.6-7.6个月)、5.7个月(95%CI 5.3-8.4个月)和6.3个月(95%CI 4.3-8.8个月)。

　　在HER2低表达ABC组中，所有患者均接受2.0mg/kg剂量的DV治疗，确认的ORR为33.3%(22/66;95%CI 22.2%-46.0%)，中位DOR为5.6个月(95%CI 4.3-8.3个月)，中位PFS为5.1个月(95%CI 4.1-6.6个月)。在HER2低表达ABC患者中，HER2 IHC 2+/FISH-患者的ORR为42.9%(15/35;95%CI 26.3%-60.6%)，中位PFS为6.6个月(95%CI 4.1-8.3个月)，而HER2 IHC 1+患者的ORR为22.6%(7/31;95%CI 9.6%-41.1%)，中位PFS为4.1个月(95%CI 2.7-5.5个月)。

　　03 安全性分析

　　总体而言，133/136(97.8%)的患者至少经历过一次治疗期间出现的不良事件(TEAE)，68/136(50.0%)的AE等级为≥3级。常见的≥3级AE是中性粒细胞计数减少(24/136，17.6%)、γ-谷氨酰转移酶升高(18/136，13.2%)、乏力(15/136，11.0%)、白细胞计数下降(13/136，9.6%)、周围神经病变(包括感觉减退[8/136，5.9%])和神经毒性[1/136，0.7%])，以及疼痛(8/136，5.9%)。

　　周围神经病变(包括感觉减退、神经毒性、和四肢疼痛等症状)导致4例患者因感觉减退(3/136，2.2%)和周围感觉神经病变(1/136，0.7%)而停止治疗。为了降低其发病率，从2018年10月开始，C001 CANCER和C003 CANCER研究中的患者在每次DV输注前通过静脉滴注接受地塞米松10mg预处理。在接受2.0mg/kg剂量的87例患者中，31例患者接受了地塞米松预处理后周围神经病变的发生率降低(41.9% vs. 64.3%，P=0.070)。与未接受预处理的患者相比，接受预处理的患者没有发生≥3级周围神经病变(0 vs. 8.9%，P=0.156)。地塞米松还延缓了周围神经病变事件的发生(预处理227天，未预处理78天)。然而，由于最后一次给药后(4周)的随访期较短，无法对恢复时间进行统计分析。

　　研究结论

　　该I/Ib期研究证明了DV在HER2过表达和HER2低表达ABC中的疗效良好，并表明DV 2.0mg/kg Q2W具有良好的疗效和安全性，而地塞米松预处理可以降低周围神经病变的风险。该研究的结果支持进一步研究DV单药治疗或联合方案可治疗HER2过表达和HER2低表达ABC。

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