肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，脑转移(BM)是其导致死亡的主要因素并且在表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中更常见。由于血-脑脊液屏障(BBB)结构的特殊性，传统的化疗或靶向药物难以透过BBB输送至中枢神经系统(CNS)，使得 NSCLC BM患者的预后欠佳，成为严重影响患者生存获益和生活质量的一大阻碍。随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的迭代，第三代EGFR-TKI极大地改善了 BM患者的预后，其联合治疗方案可进一步改善患者疗效。其中，第三代EGFR-TKI联合化疗可进一步延长CNS 无进展生存期(PFS)，为该类患者的治疗带来了更优解。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　迎面而解，第三代EGFR-TKI引领NSCLC BM破局之道

　　既往研究表明，在确诊时已发生BM的NSCLC患者占10%-25%，在疾病进展中发生BM的NSCLC患者高达50% 。BM可能严重影响患者的生活质量，颅内压的增高可能导致一系列的临床症状，患者可能出现恶心、呕吐、严重头痛、癫痫、脑疝甚至危及生命，自然生存期仅1-2个月。目前，针对脑转移灶的传统治疗，包括手术治疗、化疗及放疗等手段，对改善NSCLC BM患者的生存获益较为有限。立体定向放疗(SRS)、全脑放射治疗(WBRT)后续产生的神经毒性、性格变化以及认知障碍均会对患者的预后存在影响。EGFR突变被认为是独立于年龄、身体状态、颅外疾病的因素，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变患者更易发生脑转移。因此，对于EGFR突变晚期NSCLC，如何有效的治疗脑转移进一步助力患者实现更长生存是亟待解决的难题之一。

　　随着精准医学的发展，EGFR-TKI已经成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但第一代/二代EGFR-TKI大多数是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，脑转移患者获益有限。相比第一/二代EGFR-TKI，第三代EGFR-TKI显示出更强的血脑屏障穿透能力，药物入脑浓度更高，对颅内病灶可以起到很好的治疗作用。分子理化性质分析提示，奥希替尼的cLogP(计算脂水分配系数)为3.7，是入脑的分子脂溶性(cLogP范围：2-4)。在细胞试验中，奥希替尼在Caco2细胞单层中表现出被动的渗透性，外排率(ER)<2.0，无浓度依赖性，50μmol/L的ER仅为0.3722，有效克服药物外排。

　　在动物实验模型中，评估药物入脑能力可靠的指标为Kp,uu(非结合的分配系数：脑脊液中未结合药物浓度与血液中未结合药物浓度的比值)，若脑Kp,uu >0.3，则被认为具有较好的血脑屏障穿透性。小鼠模型中，奥希替尼的脑Kpuu达0.39，入脑能力强。另一个评估药物入脑能力的可靠指标为Kp(分配系数：大脑中药物浓度与血中药物浓度的关系)，在猕猴模型中，奥希替尼脑/血Kp值达2.59，脑/血浆Kp值达4.18，显示出其良好的血脑屏障穿透能力;PET成像显示，同位素11C奥希替尼静脉给药后，分布迅速，在10分钟内即达到注射放射性的1.29%+0.42%。另外，在健康受试者中开展的研究提示，奥希替尼能够在脑中快速分布，Tmax(峰值时间)中位值为13分钟，与针对中枢神经系统的药物有具有相似的颅内分布特征。除奥希替尼外，其他第三代EGFR-TKI目前在细胞和小鼠层面也进行了进行初步的验证。在EGFR突变NSCLC脑转移小鼠模型中，阿美替尼脑部暴露量是血浆暴露量的7倍以上，提示其具有良好的血脑屏障穿透能力。此外，阿美替尼的药峰浓度脑组织/血浆比高于吉非替尼和阿法替尼(分别为7.38，0.21，<0.36)，提示其在脑组织中分布优于第一/二代EGFR-TKI。

　　另外，伏美替尼在大鼠模型中也验证其同样具有良好的血脑屏障穿透能力。贝福替尼动物研究表明，其脑/血浆浓度比为12.6，提示可穿过血脑屏障。但脑/血浆浓度的评估指标存在一定的局限性，因为该参数没有区分结合化合物和游离化合物，它很大程度上受化合物与血浆或脑脊液中蛋白质和脂质的非特异性结合影响。以上结果提示第三代EGFR-TKI具有优异的血脑屏障穿透能力，为其优异的脑转移疗效奠定了基础。

　　III期FLAURA 研究对比了一线应用奥希替尼与第一代 EGFR?TKI(吉非替尼/厄洛替尼)治疗EGFR突变敏感突变(Ex 19del/L858R)、既往未治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效，结果显示，奥希替尼相较于吉非替尼/厄洛替尼治疗EGFR敏感突变NSCLC具有显著的PFS优势(中位PFS：18.9 vs 10.2个月，HR=0.46;P<0.001)。其亚组分析结果显示，奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼显著改善了伴BM患者的中位PFS(15.2 vs 9.6个月，HR=0.47;P<0.001)。对于颅内病灶，奥希替尼组的CNS PFS同样显示显著优势(未达到 vs 13.9个月，HR=0.48;P=0.014)，显著降低患者CNS进展或死亡风险达52%。在CNS可评估疗效集(cEFR)中，奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率(ORR)(91% vs 68%)和完全缓解(CR)率(23% vs 0%)均得以提升。

　　AENEAS研究对比了阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变的局晚期或转移性NSCLC患者的疗效，结果显示，阿美替尼相较于吉非替尼可显著延长中位PFS(19.3 vs 9.9个月，HR=0.46;P<0.0001)。CNS疗效分析提示，阿美替尼组较吉非替尼组可改善CNS PFS(29.0 vs 8.3个月，HR=0.319;P<0.0001)。FURLONG研究旨在比较伏美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局晚期或转移性NSCLC的疗效及安全性，伏美替尼对比一代EGFR-TKI可显著延长患者的PFS(20.8 vs 11.1个月，HR=0.44;P<0.0001)。在有可测量CNS病变的患者中，伏美替尼组较吉非替尼组可改善CNS PFS(20.8 vs 9.8个月，HR=0.40;P=0.0011)。IBIO-103研究是一项对比贝福替尼和埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC疗效和安全性差异的III期临床研究，贝福替尼对比埃克替尼可显著延长患者中位PFS(22.1 vs 13.8个月，HR=0.49;P<0.0001)。基线有脑转移的患者中，贝福替尼组较埃克替尼组可改善CNS PFS(19.4 vs 13.7个月，HR=0.48;P=0.0086)。基于上述临床研究，第三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC伴BM患者一线治疗优选。尽管第三代EGFR-TKI对脑转移有效，但疗效仍有待进一步提升，尤其是提高脑转移的CR率达到“无脑转移灶的状态”，从而提高患者生活质量仍然值得探索。

　　锦上添花，EGFR-TKI联合化疗优化现有标准

　　临床前研究表明，化疗与EGFR-TKI的联合应用能够发挥协同抗肿瘤作用，减轻肿瘤内异质性，延缓耐药的发生。其潜在机制可能为化疗可以增强EGFR-TKI所致的细胞内EGFR相关信号通路的抑制作用，减弱血管内皮生长因子(VEGF)诱导的病理性血管形成，从而改善瘤内的药物递送。

　　FLAURA2是全球探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变(Ex19del/L858R)晚期NSCLC的国际多中心、开放标签、随机III期临床研究，旨在评估奥希替尼联合含铂化疗对比奥希替尼单药作为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。对于基线存在脑转移的患者，奥希替尼与化疗的联合治疗相比奥希替尼单药可显著延长中位PFS(24.9 vs 13.8个月;HR=0.47，95%CI 0.33-0.66)，降低疾病进展或死亡风险53%。CNS亚组疗效分析显示，在cFAS中，奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS达30.2个月(30.2 vs 27.6个月;HR=0.58，95%CI 0.33-1.01)，相较于奥希替尼单药组可降低CNS进展或死亡风险42%，且奥希替尼联合化疗组CNS CR率达59%，可有效控制CNS病灶。

　　以上结果表明，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可延缓脑转移的发生，可显著延长基线存在脑转移患者的PFS，进一步改善BM患者预后。三代EGFR-TKI联合化疗在降低脑转移病灶进展风险和缩瘤改善方面实现了高CNS PFS与高CNS CR率的双重获益，为EGFR突变晚期NSCLC伴BM患者提供了一种新的一线治疗选择。除奥希替尼外，第三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗方案也在晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗中取得了初步成果，一项单臂、单中心、II期研究结果显示，阿美替尼联合化疗的ORR达88.2%，基线伴脑转移亚组的ORR达89.4%。期待随着研究的进一步开展，更多EGFR-TKI联合化疗方案的高级别循证证据可不断涌现。

　　目前，EGFR-TKI联合化疗方案已写入国内外指南，标志着EGFR敏感突变晚期NSCLC患者包括脑转移患者在临床实践中可以选择生存获益更长的EGFR-TKI联合化疗模式，为EGFR敏感突变晚期NSCLC伴BM的精准治疗再添新力量。期待未来更多联合治疗模式的探索，进一步改善针对CNS病灶的疗效，为脑转移患者带来更好的预后改善。

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