神经内分泌癌(NEC)是一种罕见的异质性肿瘤，侵袭性高，临床表现复杂，生存预后较差，亟需引起重视。NEC可发生于多种器官，其中肺外NEC(epNEC)在整体NEC中的占比尚不足10%，可以说是“罕见中的罕见”。目前针对epNEC尚缺乏较为有效的治疗手段，患者仍存在巨大的未满足的需求，生存状况亟待改善。基于此，特邀北京协和医院程月鹃教授带我们一起走进epNEC这个“被遗忘的角落”，为我们揭开epNEC的神秘面纱。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　神经内分泌癌(NEC)是一种罕见的异质性肿瘤，尤其是肺外NEC(epNEC)更为罕见，在NEC中的占比不足10%，长期以来并不为人们所熟知，那么能否请您简单介绍一下epNEC的基本信息?

　　程月鹃教授：epNEC属于神经内分泌肿瘤(NENs)家族。神经内分泌肿瘤整体发病率较低，根据2023年国家癌症中心赫捷院士团队报告的NENs的流行病学情况显示，2017年中国NENs的世标发病率为1.14/10万，低于美国同期的NENs世标发病率(6.26/10万)。但中国NENs的发病增长速率高于美国，2000-2017年间两国NENs的发病率分别以每年9.8%和3.6%的速度上升。NENs发病率持续上升可能与临床诊断技术的提升以及医生对NENs认知水平的提高等原因有关。

　　NENs是一组具有高度异质性的疾病，根据形态学和增殖指标(包括Ki-67和/或有丝分裂指数)，NENs可分为分化良好生长缓慢的神经内分泌瘤(NETs)和分化差恶性程度高的NEC2。其中，NEC超90%原发于肺部，而epNEC在NEC中的整体占比较低，可以说是“罕见中的罕见”。据报道，欧洲epNEC的发病率每年每10万中仅有1.5例3。在我国，由于epNEC较为罕见，尚缺乏全国范围内的具体统计数据。通常来讲，epNEC几乎可以发生在身体的任何器官，其中以胃肠胰NEC(GEP-NEC)为常见，占比约为37%。在GEP-NEC中，疾病常见原发部位包括结肠(约25%)、胰腺(20%)、胃和食管(合计超过20%)以及直肠(略高于10%)。除GEP-NEC外，紧随其后的epNEC分别为泌尿生殖系统NEC(GU-NEC，原发部位包括膀胱、前列腺等)以及妇科NEC(GY-NEC，原发部位包括子宫颈、子宫内膜和卵巢等)，依次占比为17%和10%。

　　epNEC作为一类罕见的、异质性极强的高侵袭性肿瘤，预后不佳，目前针对epNEC尚缺乏有效的治疗方案，因此该类人群尚存在巨大的未满足需求，epNEC亟需更为科学和针对性的诊疗方案以提升患者获益。

　　epNEC几乎可以发生在身体的任何器官，那么不同原发部位NEC的疾病特征具有哪些异同之处?以及能否请您简单介绍一下epNEC的基因组概况?

　　程月鹃教授：有研究显示，在患者性别分布方面，NEC的男性患者多于女性患者，尤其是在胃肠道NEC和泌尿系统NEC中男性患者更为常见。在发病年龄方面，NEC的中位诊断年龄约为67岁，但NEC诊断时的中位年龄因原发部位的不同而具有显著差异(P<0.0001)，范围可从子宫颈NEC的48岁跨越至膀胱NEC的74岁。在诊断分期方面，NEC的诊断分期也具有显著差异(P<0.0001)，其中卵巢、胰腺NEC中约70%左右在诊断时已为晚期，而膀胱NEC和子宫颈NEC的晚期患者比例则分别为24%和35%。此外，与肺NEC不同，epNEC与吸烟的相关性较弱，且脑转移的发生率也似乎更低。

　　epNEC的中位生存期优于肺NEC(14.5 vs 7.6个月)，但整体生存期仍较短，且不同原发部位epNEC的生存期差异较大。与其他原发性epNEC相比，胃肠道NEC的5年生存率更低(26% vs 13.1%)。在胃肠道NEC中，小肠的中位生存期长，达25.1个月;胰腺的中位生存期短，仅为5.7个月。此外，无论原发部位如何，凡是伴远处病变的晚期NEC患者生存期均更短，中位生存期仅为5.8个月，5年生存率除女性生殖道NEC能够达到10.7%外，其他普遍低于10%。但小肠NEC似乎是个例外，即使存在远处病变，其5年生存率仍然可达26.3%。

　　与分化良好的NETs相反，无论NEC的原发部位如何，其特点是普遍存在失活的TP53或RB1基因变异。有报道显示，>90%的小细胞型NEC(SCNECs)和50-60%的大细胞型NEC(LCNECs)存在 RB1基因突变失活或Rb蛋白表达缺失，高达95%的NEC存在 TP53基因突变或蛋白表达异常?。目前尚缺乏针对TP53和RB1变异的靶向药物，但已明确至少有3种可激活epNEC发生发展的分子途径被认为有潜力作为治疗靶点，即MAPK通路、PIK3CA通路和Notch通路3。其中抑制Notch信号通路的配体DLL3已被证实在NEC细胞表面高表达，一项回顾性研究显示，76.9%的GEP-NEC患者表达DLL3?。且DLL3在正常细胞表面几乎没有表达，这使得DLL3能够作为潜在NEC特异性靶点的同时也可从理论上降低药物的毒副作用。总体而言，DLL3是一个前景可期的治疗靶点。

　　epNEC尤其是晚期epNEC的生存期较短，目前针对epNEC的治疗仍面临挑战，能否请您简单介绍一下晚期epNEC的治疗现状?

　　程月鹃教授：目前，晚期epNEC的治疗选择较为有限，治疗策略仍以化疗为主，一线治疗可参照小细胞肺癌(SCLC)采用顺铂或卡铂联合依托泊苷方案，依托泊苷联合顺铂或卡铂化疗的ORR约为30%~70%，mOS约为11~19个月?。一线化疗方案也可考虑伊立替康联合顺铂等，我国以及日本的研究者曾分别开展II期?和III期?随机对照临床研究，对依托泊苷联合顺铂与伊立替康联合顺铂在晚期消化道NEC中的治疗疗效进行比较，研究数据提示两种方案疗效获益相似。

　　晚期epNEC的二线治疗目前尚缺乏标准的、有效的治疗方案，治疗手段同样以化疗为主，现有研究多为小样本或回顾性研究，证据薄弱。既往研究提示，GEP-NEC二线化疗方案的ORR约为29%~33%，中位PFS仅为4-6个月，疗效十分有限。同时，由于epNEC的罕见性，这使得该类人群很少被纳入到临床试验中，故进一步限制了epNEC获取可靠的前瞻性证据。

　　随着近些年来免疫检查点抑制剂(ICI)在SCLC中的广泛应用，ICI也逐渐被纳入到晚期epNEC的治疗中，包括PD-(L)1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，或联合抗血管生成药物等探索。此外，也有基于双特异性抗体的探索等。但目前这些方案均不是标准治疗，在晚期epNEC中的应用价值仍待深入探索。因此，为进一步提升患者的生存获益，应持续研发新型药物并积极开展epNEC相关的临床试验以寻求新的治疗突破。

　　基于当前晚期epNEC的治疗困局，您认为在未来晚期epNEC应如何实现治疗破局?

　　程月鹃教授：epNEC是当前临床治疗的难点，如何改善epNEC的生存现状助力该类人群实现真正的治疗破局亟待解决。对于不同原发部位的NEC能否应采用统一的治疗方案有待明确，同时在精准诊疗的时代背景下，也有必要明确epNEC的突变图谱全景，这将为创新的治疗策略铺平道路。

　　DLL3作为NEC备受关注的明星靶点，目前临床上开发了多种不同的DLL3靶向治疗，包括抗体-药物偶联物(ADC)、T细胞衔接器(TcE)以及嵌合抗原受体(CAR)疗法.其中，基于T细胞衔接器DLL3/CD3双抗开展的多项基础研究和临床试验逐步验证了靶向DLL3治疗DLL3阳性NEC的应用潜力，在SCLC、肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC-L)以及epNEC中均展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。未来希望该治疗方案能够进一步积累循证证据，真正助力NEC患者完成实质性突破。

　　此外，积极探寻epNEC可靶向的驱动基因变异如NTRK、RET和BRAF等，以寻求更多元的有效治疗方案也应被纳入其中;当然基于NEC的异质性，创新的联合模式也有必要进行探索。相信在未来，随着新型药物以及新模式的不断入局，epNEC患者能够建立属于自己的治疗标准，重塑当前的治疗格局。

　　epNEC侵袭性强、恶性程度高、生存预后差，亟需引起重视。目前晚期epNEC的治疗策略仍以化疗为主，患者尚缺乏较为有效的治疗选择，整体生存期有待进一步改善。由于epNEC几乎可以发生在身体的任何器官，因此未来针对不同原发部位epNEC的治疗手段是否应保持一致有必要进行明确，同时对于新型药物以及新型模式的治疗探索也应积极展开，以针对epNEC打造全新的SoC，助力患者实现更长生存。

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