继发性急性淋巴细胞白血病(s-ALL)是指既往恶性肿瘤后发生的急性淋巴细胞白血病，包括治疗相关的急性淋巴细胞白血病(t-ALL)和既往恶性肿瘤急性淋巴细胞白血病(pm-ALL)。由于t-ALL的罕见性，我们对该病的了解有限，但目前的一些研究表明，t-ALL是一种独特的实体，具有较差的遗传学特征和临床结局，对传统治疗的反应率低，生存结局差。应用分子研究和二代测序技术识别基因特征可能有助于治疗方案的选择，但长期生存仍依赖于异基因造血干细胞移植。本期报道1例51岁女性患者，诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，14年后发生ALL。该患者对ALL常规化疗方案无效，根据B-ALL分子生物学特征，采用索拉非尼联合地西他滨方案获得缓解。

　　01病例介绍

　　患者为51岁女性，2009年因上腹部肿块就诊。手术切除肿物，随后的病理学检查显示为DLBCL，IA期，国际预后指数(IPI)评分为1分，将其归入低危组。给予CHOP方案化疗6个周期后，患者达到完全缓解。2013年6月，患者乳腺DLBCL复发。患者接受了6个周期的CHOP方案化疗，并间断鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松，以预防淋巴瘤的中枢神经系统浸润。患者再次获得完全缓解。

　　2019年8月，患者被诊断为中枢神经系统淋巴瘤。进一步的诊断包括骨髓穿刺细胞学检查和流式细胞术，确诊为IV期DLBCL，IPI评分为2分，将患者纳入中-低危组。治疗方案包括全脑全脊髓放疗，1个月后复查MRI显示颅内病灶明显缩小。随后，从2020年1月起，患者接受了7个周期的利妥昔单抗联合来那度胺(R2)治疗，随后接受了来那度胺维持治疗。

　　2023年4月，患者血细胞计数示白细胞总数21.59x109/L，血小板计数70x109/L，血红蛋白108.00g/L，淋巴细胞百分比44.40%，单核细胞百分比52.30%，中性粒细胞计数0.64x109/L。值得注意的是，骨髓细胞学分析表明，异常淋巴细胞占有核细胞的94%，提示ALL的新诊断(图1)。流式细胞术分析还证实存在表达HLA-DR、CD19、CD33、CD34、CD38、CD58、CD123、cCD79a和TdT的异常淋巴细胞(图2)，表明B细胞急性淋巴细胞白血病的诊断(可能为pro-B-ALL)。在56个常见融合基因的筛查中发现BCR::ABL1 p190，定量为0.03%。染色体核型分析示正常女性核型，46 XX[20]。二代测序检测出4种I类突变：FLT3(p.Y572C和p.I836delI变异，突变等位基因频率[MAF]分别为21.28%和5.18%)、BCORL1(p.D1495Efs7和p.R1090X变异，MAF分别为22.63%和0.78%)、XBP1(p.R168Sfs196变异，MAF为44.56%)和DNMT3A(c.1015-3_1015-2delinsAG变异，MAF为42.88%)。入院后给予地塞米松10mg+长春地辛4mg诱导化疗，加用伊马替尼治疗。1周后复查骨髓细胞学，原始幼稚淋巴细胞仍占70.5%。调整治疗方案，包括地西他滨20mg/m2，第1-5天，索拉非尼0.4g，2次/天，达沙替尼70mg，1次/天。完成该化疗方案1周后，随访骨髓穿刺细胞学显示原始细胞比例下降至0.5%。MRD检测提示异常B淋巴细胞约占0.4%。2023年5月，患者的BCR::ABL1融合基因和MRD均为阴性，此时停止使用TKI。截至目前，BCR::ABL1检测仍为阴性。地西他滨联合索拉非尼治疗过程中，患者出现一过性白细胞减少和手指局限性红斑水肿。目前患者已完成8个周期地西他滨联合索拉非尼治疗，仍处于完全缓解状态。

　　02讨论

　　在本例中，患者是一名最初被诊断为DLBCL的中年女性。患者曾接受过放疗和多轮化疗，有乳腺和中枢神经系统淋巴瘤病史，并曾暴露于来那度胺27个月，符合t-ALL的特征。此外，二代测序未发现DLBCL中常见基因的突变，淋巴细胞的流式细胞术分析显示其免疫表型与pro-B-ALL一致。因此，考虑患者已发展为t-ALL。由于该患者病程长、治疗过程复杂，治疗过程中是否有单一药物或放疗诱发继发性淋巴细胞白血病难以确定。在本例中，检测到的4种I类突变(FLT3、DNMT3A、XBP1、BCORL1)在ALL患者中不常见。FLT3基因突变在成人和儿童B-ALL患者中的发生率分别为12.3%和2%。该突变与不良预后相关，然而，有该突变的患者对TKI显示出潜在的反应。基于此，选择FLT3抑制剂索拉非尼作为患者的治疗方案。已知DNMT3A突变与急性髓系白血病(AML)和T淋巴细胞白血病(T-ALL)的不良预后相关，但DNMT3A在B-ALL中的表达水平和预后意义尚不清楚。DNMT3A是潜在克隆性造血(CHIP)中常见的突变基因之一。可能促进细胞不规则增殖，增加血液学风险。既往来自AML的数据表明，DNMT3A基因突变增加了对去甲基化药物的敏感性，这为该患者使用地西他滨提供了依据。

　　异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)有望改善t-ALL患者的长期预后。对于接受allo-HSCT的患者，暴露于某些药物或遗传异常等因素与无复发生存期(RFS)或总生存期(OS)无不良相关性。这强调了allo-HSCT在减轻与这些因素相关的负面影响方面的潜力。对于这种情况，贝林妥欧单抗和CAR-T细胞疗法可能是可行的治疗策略。然而，患者拒绝了两种治疗方案。因此，针对上述基因突变和BCR::ABL1融合基因阳性，选择第二代ABL激酶抑制剂达沙替尼、FLT3抑制剂索拉非尼和去甲基化药物地西他滨。经过1个周期治疗，患者达到完全缓解。值得注意的是，该患者的BCR::ABL1融合基因的定量异常低，我们认为这可能归因于它是一个亚克隆。经过治疗和疾病缓解后，该亚克隆被消除。

　　03总结

　　总之，t-ALL是一种相对少见的白血病类型。目前尚无标准治疗方案，常规化疗方案疗效欠佳。基于患者特异性基因突变和免疫学靶点的个体化治疗方案有望获得一定的疗效。但缓解期往往较短，长期生存率仍较低。Allo-HSCT可能是一种可行的治疗选择。未来仍需进一步研究t-ALL与特定放化疗方案的潜在关系，以及t-ALL的遗传学和分子特征，以制定更合适、更有效的治疗策略。

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