肺癌免疫治疗新靶点肿瘤-睾丸抗原

　　肿瘤细胞表达特异性的、能够被免疫杀伤细胞识别的肿瘤抗原是免疫治疗的关键。过去人们认为肺癌异质性大，抗原性弱，缺乏特异性抗原，但是肿瘤-睾丸抗原（CTA）家族的发现改变了这种认识。

　　肺癌患者的5年存活率与30年前相比有了很大提高，这与现代肿瘤医学的发展和进步有密切的关系。先进仪器，使肺癌可以早检查，早治疗。与此同时，药学水平也在不断的提高，治疗肺癌的多种分子靶向药相继问世。靶向治疗相比传统治疗作用更准确，副作用更小，使得抗癌而不破坏机体免疫不再是空想。靶向治疗已产生巨大的影响，我们期望我国能充分运用中西医疗法的优势，为人类最终能攻克癌症出一份力量。

　　肺癌免疫治疗新靶点——肿瘤-睾丸抗原

　　CTA在多种肿瘤组织、睾丸、卵巢和胎盘中均有表达，但在其他正常组织中几乎不表达，这种特异性表达使得CTA成为恶性肿瘤免疫治疗的热门靶点。迄今为止，CTA家族已鉴定出46个基因群，96个成员，其中相当数量的成员在肺癌中有较高的表达率，如MAGE-A1、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A10、NY-ESO-1、LAGE-1、CT7/MAGE-C1、SSX2、SSX4和XAGE-1b等。研究显示，67%NSCLC患者肿瘤组织中表达至少1种CTA。CTA的发现改变了以往对肺癌抗原性的认识，成为肺癌免疫治疗的新靶点。

　　1.XAGE-1

　　国内外很多以CTA为靶点开展肿瘤免疫治疗的研究正在进行。我们从2004年开始进行了以NY-ESO-1和XAGE-1b基因为靶点的肺癌免疫治疗研究，采用基因工程技术合成CTA蛋白，负载自体外周血单个核细胞来源的树突状细胞，而后刺激自体T淋巴细胞产生特异杀伤性和细胞毒性T细胞，体外研究证实其对有相应CTA表达的肺癌细胞可产生较好的杀伤效果。

　　XAGE-1也是CTA家族成员之一，位于X染色体（Xp11.22–p11.21），在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、各种类型的肺癌（腺癌、鳞癌和小细胞肺癌等）、卵巢癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、淋巴瘤以及白血病等中均有表达。该基因有XAGE-1a、XAGE-1b、XAGE-1c和XAGE-1d4种转录异构体，其中XAGE-1b是能够被免疫细胞识别的优势抗原，免疫原性很强，在NSCLC中特别是肺腺癌中高表达，是一个很有前景的肺癌免疫治疗靶点。

　　2.NY-ESO-1

　　NY-ESO-1是CTA家族成员之一，定位于X染色体（Xq28），编码一种膜相关蛋白。NY-ESO-1在多种组织类型的肿瘤中均有表达，在NSCLC中的表达率约为30%~35%,并与NSCLC的TNM分期、淋巴结转移及肿瘤分化程度等相关，常在晚期、伴淋巴结转移、分化差的NSCLC中呈阳性，提示NY-ESO-1表达阳性与NSCLC预后不良相关。

　　研究显示，以NY-ESO-1蛋白联合免疫佐剂ISCOMATRIX对NY-ESO-1阳性、仅有微小残留癌的肿瘤患者进行免疫治疗，耐受性较好，在多数患者体内检测到了高效价NY-ESO-1抗体和非常强的迟发型超敏反应，并在外周循环血中可检测到针对广泛NY-ESO-1抗原肽的特异性CD8+和CD4+T细胞。

　　NY-ESO-1免疫原性极强，能同时引起细胞免疫和体液免疫，被认为是目前免疫原性最强的CTA之一。在NY-ESO-1表达阳性的肿瘤患者外周血中，约50%可以检测到抗NY-ESO-1抗体，在血清NY-ESO-1抗体阳性的患者中，又有90%以上会产生NY-ESO-1特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。NY-ESO-1因而成为肿瘤免疫治疗的理想靶点。