乳腺癌新药伊沙匹隆积极筹备申请

　　Ixempra经FDA批准Ixempra单药用于治疗蒽环糖苷类抗生素、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌；与卡培他滨联用用于治疗蒽环糖苷类抗生素和紫杉烷衍生物治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。

　　美国大型制药企业之一施贵宝公司宣布其乳腺癌治疗新药Ixempra（化学药，通用名：Ixabepilone）获得FDA批准在美上市，适应症为对其他化疗药物，包括罗氏Roche的"Xeloda和赛诺菲-安万特的Taxotere无效的进行期或转移的乳腺癌患者。Ixempra可单独使用，也可以与Xeloda伍用。临床研究证实，Ixempra与Xeloda伍用患者的肿瘤缩小或不增长的平均时间为5.8个月，而单独使用Xeloda的患者仅为4.2个月。Ixempra的费用为每人每年1.84万美元至2.30万美元。预计到2012年，Ixempra的全球销售额将达到5亿美元。如得到批准，预计在一年左右时间内将在中国上市，为中国晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择。

　　Ixempra:是一种类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃坡霉素（epothilones）类抗肿瘤新药。FDA批准Ixempra单药用于治疗蒽环糖苷类抗生素、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌；与卡培他滨联用用于治疗蒽环糖苷类抗生素和紫杉烷衍生物治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。

　　埃坡霉素（epothilones）：是一类十六元环的大环内酯类药物，最早由Holfe和Reichenbach两人在1992年从粘细菌Sorangiumcellulosum种中分离得到，Ixabepilone（BMS-247550）是由Bristol-MyersSquibb（百时美施贵宝，BMS）公司开发的半合成epothiloneB内酰胺类似物，属于新一代抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物（taxanes）类似，可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使癌细胞产生凋亡，在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇，有望发展成为比紫杉醇更有效的抗肿瘤药物。

　　1.伊沙匹隆单药治疗

　　在伊沙匹隆单药治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，乳腺癌患者静脉输注伊沙匹隆40mg/m23小时，每3周1个疗程，直至疾病进展（PD）。结果显示，在113例可评估患者中，ORR为11.5%，疾病稳定（SD）率为50.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.1个月。在3～4级毒性反应中以中性粒细胞减少发生率最高（54%），其他还可见外周神经毒性、虚弱、肌痛、黏膜炎等。

　　2.伊沙匹隆联合治疗

　　CA163046研究是一项随机Ⅲ期临床试验。该研究纳入了752例对蒽环类和紫杉类耐药的转移性或局部晚期乳腺癌患者。患者被随机分为联合治疗组（n=375）和单药治疗组（n=377），分别接受伊沙匹隆（40mg/m2，静脉输注>3小时，d1，q3w）+卡倍他滨（每日2000mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）或卡倍他滨单药治疗（每日2500mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）。研究者对既往治疗耐药进行了严格定义：接受蒽环类和紫杉类辅助化疗或转移性疾病治疗后肿瘤快速进展的转移性乳腺癌。该研究的主要终点为PFS[采用盲法独立放射影像学评估（IRR）]；次要终点为ORR、至缓解时间、缓解持续时间和总生存期（OS）。

　　结果显示，两组患者年龄、卡尔诺夫斯基功能状态评分（KPS）、既往接受过转移性疾病治疗方案、既往接受过的治疗等基线特征相似，具有可比性。此外，两组患者的病灶数、内脏转移情况、激素受体状态、Her2状态等疾病和肿瘤特征也相似。基于IRR评估，两组ORR分别为35%和14%（P<0.0001），而联合和单药治疗组患者的中位PFS分别为5.8个月和4.2个月（HR：0.75，P=0.0003）。

　　亚组分析证实，相比卡培他滨单药治疗，伊沙匹隆联合卡培他滨在各个治疗亚组均显示出PFS的益处。进一步亚组分析（55例）表明，伊沙匹隆联合卡培他滨一线治疗耐药转移性乳腺癌较卡培他滨单药治疗显著改善了患者的PFS（7.0个月对2.1个月；HR：0.46，P=0.0109）。

　　联合治疗组发生3～4度血液学毒性的比例高于单药治疗组，主要包括白细胞减少（57%对6%）、中性粒细胞减少（68%对11%）、贫血（10%对4%）、血小板减少（8%对4%）和中性粒细胞减少伴发热（4%对<1%）。联合治疗组较单药治疗组多见的3~4度非血液学毒性包括外周神经病变（主要为感觉神经病变，属于累积毒性，可逆，恢复至基线状态或1度的中位时间为6周）、乏力、肌痛、黏膜炎、关节痛等，单药组腹泻发生率则多于联合治疗组。

　　研究证实，对于蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌，伊沙匹隆联合卡倍他滨的疗效优于卡倍他滨单药治疗：延长PFS（HR：0.75），提高ORR2.5倍（35%对14%），且各亚组患者均显示出生存获益。伊沙匹隆联合卡培他滨治疗组的血液学毒性发生率较高，神经病变（微管稳定药物已知的毒性）属于累积毒性，可逆。伊沙匹隆联合卡培他滨是蒽环类和紫杉类耐药转移性乳腺癌的有效治疗选择。