膀胱癌的遗传突变和靶向治疗

　　膀胱癌是指膀胱内的异常细胞大量增殖而不受管制形成的恶性肿瘤，最常见的膀胱癌细胞来自膀胱内面黏膜表皮，正式名称为移行上皮细胞癌（TCC）。

　　最主要的危险因子是基因突变，另外吸烟、长期接触某种染料、汽油或其他化学物质者也有较高的风险。有膀胱癌家族史的人，罹病风险是比一般人高。

　　在我国，2012年膀胱癌发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。

　　膀胱癌可发生于任何年龄，发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。

　　膀胱癌的复发率很高，50%-70%的膀胱癌患者都有疾病进展或复发的经历。而药物研发进展缓慢也限制了该病的治疗。

　　诊断表明，25%-30%的膀胱癌患者会出现肌层浸润性膀胱癌（MIBC），其中大约25%具有隐匿性淋巴结转移，大约5%会出现远处转移尿路上皮癌（MUC）。

　　不幸的是，局部晚期或转移的病人5年生存率仅为15%左右。对于接受新辅助疗法的局部晚期或者转移的病人而言，基于顺铂的化疗可以带来生存获益。

　　对于局部晚期/转移的病人来说，标准一线用药为包括甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂的联合化疗（MVAC），以及吉西他滨加顺铂的双联疗法（GC）。

　　尽管基于顺铂的治疗手段的客观总体响应率（ORR）超过50%，但响应时间大约7个月，中位生存期为15个月，而且毒副作用显著。对最初基于顺铂的治疗无效或者首次化疗后复发的患者再次治疗效果不佳，中位生存期大约9个月。

　　近年来，尿路上皮肿瘤的研究中心已经从化疗转向了靶向治疗。最近，美国的肿瘤基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）针对131例化疗无效的晚期MIBCs的综合研究，发现32个基因存在高频突变，主要集中在细胞周期、染色质调控和激酶信号通路上；此外，多个抑癌基因的缺失（CDKN2A、RB等）及癌基因的扩增（E2F3、SOX4、EGFR、CCND1等）也是诱因。

　　膀胱癌的靶向治疗

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　　mTOR抑制剂

　　该通路在细胞生长、血管发生、蛋白质合成和细胞存活中起关键作用，其异常活化通常在各种恶性肿瘤中发现，包括膀胱癌。已有研究表明，膀胱癌组织中mTOR上调，且mTOR抑制剂已确定为治疗膀胱癌的潜在有效药物，并且mTOR抑制剂还可与放疗联用。

　　依维莫司Everolimus

　　2009年，美国开展的一项抗癌新药依维莫司治疗晚期膀胱癌的临床试验虽然整体宣告失败，但一名患者在治疗开始后的 1 年内，对该药治疗完全应答。研究者顺藤摸瓜发现依维莫司对带有TSC1突变（该基因的缺失突变会导致 mTOR 通路的激活）的转移性尿路上皮癌患者具有良好的治疗活性，具有靶向治疗潜力。

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　　血管生成抑制剂

　　贝伐单抗Bevacizumab

　　贝伐单抗是靶向VEGF-A的单克隆抗体，贝伐单抗组合已被评估用于MUC的一线治疗。

　　Hoosier肿瘤学会报道了一项GC联合贝伐单抗一线治疗转移性尿路上皮癌的II期临床研究，包括43例MUC患者，随访27.2个月，报告ORR为72％，CR 为19％，PR为53%，中位PFS为8.2个月，OS为19.1个月。不良反应方面，在21％的患者中观察到3级或更高级的血管事件，例如深静脉血栓形成或肺栓塞。

　　在另一项II期研究中，化疗未接受顺铂治疗的转移性疾病患者的预期生存时间约为9个月，贝伐单抗联合GC和卡铂导致63％的反应率，OS为13.9个月。这两项研究都显示出比预期更好的结果。贝伐单抗与GC联用的III期试验正在进行。

　　雷莫芦单抗Ramucirumab

　　雷莫芦单抗与多西他赛联合二线治疗进展期或是转移性尿道上皮癌取得了非常有前景的结果。含顺铂的联合化疗是转移性膀胱癌的标准治疗，一线治疗进展后进一步治疗选择很有限。这项2期随机试验的中期分析显示联合治疗明显增加PFS为22周，而多西他赛单用则只有10.4周。

　　阿柏西普Aflibercept

　　阿柏西普（也称为VEGF-Trap）是一种重组融合蛋白，可结合多种VEGF亚型。 一项小型II期研究中，22例转移性或局部晚期尿路上皮癌患者参与评估。1例RP，中位PFS为2.79个月。阿伯西普耐受性良好，毒性与其他VEGF抑制剂相似，但在接受过柏治疗的尿路上皮癌患者中，阿柏西普只具有有限的单一药物活性。

　　舒尼替尼Sunitinib

　　舒尼替尼是多种酪氨酸激酶受体（包括VEGFR）的口服抑制剂，在尿路上皮癌的临床前模型中。一项舒尼替尼治疗尿路上皮癌的Ⅱ期试验中，中位PFS为4.8个月，OS为8.1个月。

　　另一项Ⅱ期试验将GC联合舒尼替尼一线治疗晚期膀胱癌，ORR为64%，OS为12个月，显示出舒尼替尼的协同抗肿瘤作用，说明调节血管生成通路靶向药物有望成为治疗尿路上皮癌的有效方式。

　　但最近一项舒尼替尼维持治疗晚期尿路上皮癌的Ⅱ期试验显示，舒尼替尼组和安慰剂组中位PFS分别为2.9个月和2.7个月，舒尼替尼并未明显延长晚期尿路上皮癌患者的生存期。

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　　免疫检查点抑制剂

　　阿替珠单抗Atezolizumab

　　Atezolizumab是一种人源单克隆抗体，它通过干预肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1蛋白表达，对T细胞有激活作用。阿替珠单抗对多种实体瘤均表现出良好的疗效。

　　Atezolizumab适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，在含铂类化疗方案治疗中或治疗后疾病出现进展；或在含铂类化疗方案术前新辅助或术后辅助治疗的 12 个月内。在 PhaseII IMvigor 210 研究中，ORR为 16%，而且PD-L1表达水平越高，缓解效果越好（PD-L1 表达水平>5% 的患者 ORR 达 28%）。

　　2016年5月18日，FDA批准该药（Tecentriq）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这是第一个经 FDA 批准用于膀胱癌的免疫检查点抑制剂。

　　纳武单抗Nivolumab

　　纳武单抗（Opdivo）通过抑制免疫T细胞上的PD-1蛋白起作用。

　　2016年6月27日，Opdivo获FDA授予治疗晚期膀胱癌的突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），具体适应症为含铂化疗期间或化疗后病情进展的不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

　　BMS公布的Opdivo治疗含铂化疗后病情进展的转移性尿路上皮癌的首批数据表明，Opdivo降低了24.4%转移性膀胱癌患者的肿瘤负荷。这一I/II期临床试验治疗了78位病人，5人完全缓解（6.4%），14人部分缓解（18%），22人病情稳定（28.2%），30人病情进展（38%）。

　　伊匹单抗Ipilimumab

　　单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。CTLA-4是一种有效的免疫检查点分子，其在结合抗原呈递细胞后下调T细胞活化。

　　FDA 批准 Opdivo 与伊匹单抗合并用于 BRAF V600 野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者治疗，标志着首个也是唯一一个获 FDA 批准用于癌症的两联免疫肿瘤药物疗法。

　　一项伊匹单抗与GC方案化疗联合一线治疗转移性尿路上皮癌的Ⅱ期多中心临床研究（HCRN GU-148）结果显示，ORR为64%，中位OS为14.6个月，17%（6/26）患者联合伊匹单抗治疗后提高了反应率，较既往报告的研究疗效有所提高，但OS未达到研究终点。进一步分析显示，联合伊匹单抗后可以提高CD4及CD8阳性T淋巴细胞，但并未减少抑制性T淋巴细胞。其作用机制仍不明确，一线化疗联合免疫治疗是否能让患者获益，仍需要进一步临床研究。

　　派姆单抗Pembrolizumab

　　派姆单抗是阻断与PD-L1和PD-L2的相互作用的抗PD-1抗体。在KEYNOTE-012中，33名尿路上皮癌患者（其中约75％具有先前基于铂的治疗）ORR为27.6％，PR为10.3％，将近64%的患者肿瘤靶病灶出现过缩小，中位PFS为2个月，中位OS为12.7个月。

　　免疫相关的副作用包括结肠炎、肌炎、横纹肌溶解、皮疹和葡萄膜炎（1名患者由于肌炎和横纹肌溶解而停止治疗），没有治疗相关的死亡。

　　III期KEYNOTE-045试验将在铂类治疗后，将派姆单抗与紫杉醇、多西他赛或长春氟宁治疗的复杂性和复发性膀胱癌患者进行比较（NCT02256436）。

　　II期KEYNOTE-052试验将研究在未接受过任何全身治疗（或已完成基于顺铂的化疗12个月以上）和不适于基于顺铂治疗的晚期尿路上皮癌或MUC患者中派姆单抗的疗效（NCT02335424）。

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　　表皮生长因子受体靶向药

　　酪氨酸激酶EGFR在多种人上皮肿瘤中表达，包括膀胱癌。EGFR及其配体在恶性尿路上皮细胞中过表达，与肿瘤高恶性、浸润性和转移性相关。作为尿路上皮癌的潜在治疗靶点，EGFR药物包括靶向单克隆抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂。

　　吉非替尼Gefitinib

　　作为一种口服的有效选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，已被证明在各种细胞系和人类肿瘤异种移植模型中，具有与铂和其他化疗剂协同的抗肿瘤活性。

　　多个研究证实吉非替尼可以针对任何水平的EGFR表达展现抗肿瘤活性，EGFR表达越高，抗肿瘤活性越大。吉非替尼可以抑制体外膀胱癌细胞的生长和侵袭。

　　Philips等进行了一项吉非替尼联合GC方案治疗晚期尿路上皮癌的II期研究，ORR为42.6%（95％CI，29.2％ -56.8％），中位PFS为7.4个月（95％CI，5.6-9.2个月），中位OS为15.1个月（95％CI，11.1-21.7个月）。吉非替尼的加入并没有明显延长晚期尿路上皮癌患者的生存期。

　　埃罗替尼Erlotinib

　　针对MIBC的根治性膀胱切除术之前给予埃罗替尼的试验中，4周后20名患者中，60%的疾病分期下调，表明在这种疾病环境中EGFR抑制剂的单一药剂活性。但是，尽管尿路上皮癌患者中EGFR高表达，但是埃罗替尼应答率却令人失望。这可能与膀胱癌中EGFR突变的缺乏有关，因为非小细胞肺癌中，外显子19和21处的突变和埃罗替尼的应答率紧密相关，而在泌尿系统肿瘤中，虽然过往病例的免疫组化结果显示高达74%的突变表达，但是Chaux对19例泌尿系统肿瘤样本的观察中，并未看到具体突变。

　　西妥昔单抗Cetuximab

　　西妥昔单抗被批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），头颈癌和结肠直肠癌。西妥昔单抗在膀胱癌患者中已经展开临床前的研究和活动。有关西妥昔单抗单药或联合紫杉醇治疗晚期膀胱尿路上皮癌的II期临床研究结果表明，西妥昔单抗联合紫杉醇组ORR为25%（3例CR，4例PR），中位PFS为16.4周，OS为42周；单药组（11例）因患者病情进展而提前结束研究，提示西妥昔单抗药物抗尿路上皮癌活性有限，但联合紫杉醇可以明显增加抗瘤效果。但是因为此项研究的样本量非常小，并且联合治疗的中位PFS和OS与其他药物治疗晚期膀胱尿路上皮癌相比，并无突出疗效。

　　帕尼单抗Panitumumab

　　有关帕尼单抗的I期研究中，86例晚期难治性实体瘤患者接受EGFR抗体帕尼单抗（2mg / kg / 2周或9mg / kg / 3周）。在4名患有结肠，直肠，食管和膀胱癌的患者（5％）中报道了客观反应。结果表明，每3周给予9mg / kg帕尼单抗似乎是安全的，并且使用该给药方案的研究正在进行。遗憾的是，针对尿路上皮癌中帕尼单抗的II期研究由于招聘不足而终止。

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　　HER2靶向药

　　曲妥珠单抗Trastuzumab

　　一项研究GC方案联合或不联合曲妥珠单抗的Ⅱ 期试验中，563例转移性尿路上皮癌患者（包括75例HER2阳性患者），随机分成两组，分别接受GC或GC+曲妥珠单抗治疗。两组的ORR（65.5%：53.2%，P=0.39）、PFS（10.2个月：8.2个月，P=0.689）、OS（15.7个月：14.1个月，P=0.684）无统计学差异。这表明GC方案联合曲妥珠单抗对HER2过表达患者生存期延长方面未见显著成效。

　　拉帕替尼Lapatinib

　　目前已有的针对拉帕替尼的研究，突出了术前分期的重要性，以及可能对一些患者的过度治疗。最近完成的II / III期试验（n = 223）发现，在局部晚期或转移性膀胱癌患者中，一线化疗后维持拉帕替尼与安慰剂相比，OS或PFS无差异，即使在HER2阳性患者中也如此。

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　　FGFR靶向药

　　多韦替尼Dovitinib

　　FGFR3基因的突变在非MIBC和MIBC中都是普遍的。多韦替尼是FGFR3激酶的靶向抑制剂。该药在晚期尿路上皮癌患者中进行评估，最终以失败告终。失败的可能原因包括由于药效低而缺乏靶标抑制（更有效的FGFR3抑制剂，包括BGJ398和JNJ-42756493，现在可用并且已经显示活性）或患者选择不适当，也有可能的是多韦替尼抑制的激酶的分布对于有效性不是最佳的。

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　　MET/HGF1抑制剂

　　卡博替尼Cabozantinib

　　酪氨酸酶抑制剂卡博替尼主要靶向VEGFR-2和c-MET（也称为MET或HGF1），是尿路上皮癌的潜在靶点。一项作为MUC二线治疗的II期试验提示，25名难治性尿道上皮癌患者的初步报告中14％的患者出现了PR，另外38％处于稳定状态。

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　　细胞毒性药物

　　卡巴他赛Cabazitaxel

　　卡巴他赛是化学半合成紫杉烷类小分子化合物，在对多西他赛敏感和抵抗的肿瘤中表现出临床前抗肿瘤活性。目前已经作为前列腺癌的二线药物。在顺铂和吉西他滨耐药细胞系中，卡巴他赛表现出比标准药剂如培美曲塞，甲氨蝶呤，奥沙利铂和紫杉醇更少的交叉反应。但早先关于关于卡巴他赛治疗尿路上皮癌的研究均告失败，表明卡巴他赛不适宜作为尿路上皮癌的单一治疗药物使用。一项评价顺铂联合卡巴他赛治疗膀胱移行细胞癌的新辅助化疗II期临床试验正在进行（NCT01616875）。

　　艾瑞布林Eribulin

　　Eribulin是一种新的抗微管合成剂，其结合微管蛋白的长春花结构域并抑制微管蛋白的聚合。已经批准用于治疗至少接受过两次化疗的晚期转移性乳腺癌患者。在一项II期试验中，ORR为34.7％，中位PFS和OS分别为4.1个月和9.5个月。与未接受微管蛋白治疗的患者相比，神经病变或血液毒性的副作用无差异。艾瑞布林用于治疗尿路上皮癌和肾功能障碍的研究正在进行（NCT00365157）。

　　癌度有话说

　　针对特定基因改变的靶向治疗在多种肿瘤治疗中取得突出成效，但靶向治疗在膀胱癌中的临床研究仍处于初期，尚未有指南推荐的靶向治疗方案。

　　随着基因组学和蛋白组学的发展，鉴定出来的基因异常改变有望成为潜在的治疗靶点，通过检测标志物的异常改变，可以为靶向治疗方案的选择提供重要科学依据，从而针对特定基因改变使用相应的治疗方案，为广大膀胱癌患者带来福音。

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