乳腺癌内分泌治疗耐药，后续治疗应如何选择

　　一线内分泌治疗耐药，后续治疗应如何选择？

　　对于一线内分泌治疗有效，治疗过程中失败的部分病人，可以序贯到二线治疗。但从几项临床研究来看，单纯序贯换药治疗后乳腺癌中位TPP（疾病进展时间）大概在3-5个月，不超过半年，治疗效果不尽理想。

　　近些年克服内分泌耐药的选药方案发展迅速，主要包括氟维司群500、依西美坦+依维莫司、CDK4/6抑制剂+内分泌药物等。相关的二线内分泌治疗临床试验表明，无论是对于PFS还是OS，氟维司群500mg剂量优于250mg剂量，依西美坦+依维莫司优于单纯依西美坦，氟维司群500mg+CDK4/6抑制剂优于单纯氟维司群500mg。在一线失败后的二线内分泌药物选择上，上述几种方案对疾病控制的效果可能更好。

　　近期研究通过抑制ER信号通路、抑制细胞生长途径旁路激活、抑制下游关键分子激活、抑制细胞增殖的效应分子以及表观遗传学抑制剂，再次突破实现精准内分泌治疗。

　　抑制ER信号通路

　　经典内分泌治疗药物包括两类

　　一类为他莫昔芬、氟维司群为代表的ER抑制剂，一类为来曲唑、阿那曲唑、依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂（AI）。

　　ER抑制剂通过对ER进行抑制，阻碍ER信号通路的激活，而AI通过抑制雄激素向雌激素转化，减少雌激素对肿瘤生长的抑制作用。

　　研究热点聚焦在对于ESR1突变患者的治疗上。研究显示，在接受过AI治疗的激素受体阳性转移性乳腺癌患者中，对雌激素诱导基因的主要调节受体——ERα进行分析发现，约20%～50%患者的ESR1（编码ERα的基因）存在突变，这种突变有可能是导致相当一部分转移性乳腺癌发生获得性内分泌治疗耐药的原因。

　　氟维司群对ER具有完全抑制作用，是一种更为“彻底”的选择性雌激素受体下调剂（SERD），对他莫昔芬治疗后耐药的患者仍具有一定的抗肿瘤活性。China Confirm亚组分析结果提示，辅助AI治疗失败后，氟维司群500mg组的中位PFS为5.8个月，且基础研究显示氟维司群可抑制ESR1突变。从而提示，对于AI治疗失败的患者，高剂量的氟维司群可能是一种更好的选择。

　　图4  China Confirm亚组分析PFS结果

　　抑制细胞生长途径旁路激活

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　　EGFR信号通路靶向治疗

　　研究发现，EGFR家族与ER信号通路存在一定的交互作用。包括人表皮生长因子受体（HER）1/2在内的生长因子受体，与相应配体结合后，通过下游MEK/MEKK信号通路，使得ER磷酸化，产生不依赖配体的自我激活，在阻断雌激素作用后仍可持续生长，引起内分泌耐药。同时抑制EGFR以及ER通路成为逆转内分泌治疗耐药的一个新的突破口。

　　一项他莫昔芬联合吉非替尼在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中的Ⅱ期临床试验探讨了此联合方案的可能性。

　　试验对患者进行分组，第一组的206例为初次复发或他莫昔芬辅助治疗后的患者，第二组的84例为AI治疗后患者。

　　在第一组患者中，吉非替尼联合组对比对照安慰剂组的PFS分别为10.9个月和8.8个月，临床获益率分别为50.5%和45.5%。

　　在第二组患者中，吉非替尼联合组对比对照组，临床获益率分别为29.2%和31.4%。此研究仅在初次复发或他莫昔芬辅助治疗后患者中看到获益的可能，仍需进一步研究进行验证。

　　另一项Ⅱ期临床研究探讨了阿那曲唑联合吉非替尼的疗效，93例既往未接受内分泌治疗或仅接受他莫昔芬的患者，随机接受阿那曲唑联合吉非替尼或阿那曲唑。

　　结果显示，吉非替尼组和对照组的PFS分别为14.7和8.4个月，HR为0.55（95%置信区间0.32～0.94）。临床获益率分别为49%和34%，有效率为2%和12%。阿那曲唑联合吉非替尼对比阿那曲唑显著延长PFS，其结果仍需大型Ⅲ期临床研究验证。

　　关于激素受体阳性的管腔（LuminalB）型HER2阳性患者的治疗，内分泌与HER2靶向治疗的联合是否能同时抑制这两类信号通路的激活，既往三项前瞻性的临床试验为联合抑制在这类患者中的应用提供循证医学的证据。

　　在TANDEM临床试验中，入组了207例病理证实的激素受体以及HER2阳性的转移性乳腺癌患者。患者接受阿那曲唑联合曲妥珠单抗或阿那曲唑治疗直至疾病进展。联合组的PFS显著延长，单药组PFS为2.4个月，联合组的PFS为4.8个月（P=0.0016）。单药组的有效率为7%，联合组为20%。但患者的总生存率并没有显著的提高，联合组与单药组分别为28.5个月和23.9个月。

　　eLEcTRA临床试验对来曲唑与曲妥珠单抗的联合进行研究。研究入组了57例绝经后的管腔B型转移性乳腺癌患者，随机接受来曲唑单药或联合曲妥珠单抗的治疗，并设立管腔A型患者接受来曲唑单药治疗作为疗效对照组。曲妥珠单抗的加入明显延长了至疾病进展时间，联合组为14.1个月，单药组为3.3个月。而临床有效率（CBR）在联合组也明显提高，为65%比39%。

　　EGF30008研究入组了1286例激素受体阳性的患者，将来曲唑和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼两种口服药联用，与来曲唑单药对比，观察疗效和不良反应。入组的患者既往可接受辅助内分泌治疗以及辅助靶向治疗，且辅助治疗的间隔时间必须超过12个月。

　　在来曲唑和拉帕替尼联合治疗组的HER2和激素受体阳性的患者（219例）中的疗效尤为突出，与单药相比，PFS有近3倍的增高（8.2个月比3.0个月），而有效率也有近2倍的增高（28%比15%）。

　　对肿瘤负荷小、有较长的疾病复发时间、疾病发展缓慢的LuminalB型患者，可考虑内分泌药物联合靶向治疗。

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　　成纤维细胞生长因子通路（FGFR）靶向治疗

　　FGFR1扩增发生于约10%的乳腺癌中，并且与预后不佳相关。因此，以FGFR1为靶点的药物联合内分泌治疗有可能能够改善患者疗效。目前已在激素受体阳性乳腺癌中开展了FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib联合内分泌治疗的相关研究，其结果值得期待。

　　抑制下游关键分子激活

　　下游信号通路的激活，其中最为重要的是PI3K/AKT/mTOR通路，在肿瘤的增殖、侵袭以及转移中扮演着重要的角色。

　　激素受体阳性的乳腺癌，特别是管腔B型的乳腺癌，PI3K呈现明显激活状态，而抑癌基因PTEN表达下降，PI3K激活水平相应增高，是引起内分泌治疗耐药的重要因素之一。

　　因此，相较于抑制多种生长信号通路上游受体的活性，抑制下游关键信号PI3K/AKT/mTOR对于逆转内分泌耐药更为经济有效。

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　　PI3K抑制剂

　　目前针对PI3K的在研靶向药物包括泛PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib和Pictilisib）和PI3K亚型特异抑制剂（Alpelisib、Taselisib），其中Buparlisib联合氟维司群的随机、Ⅲ期研究（BELLE-2）近期公布了重要的阳性结果。

　　图5  BELLE-2部分研究结果

　　BELLE-2纳入了1147例绝经后、激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，比较了氟维司群500mg＋Buparlisib（n=576）和氟维司群（n=571）的疗效。

　　患者需在辅助AI治疗期间或之后12个月内出现复发，或在AI一线治疗期间出现疾病进展。结果显示，氟维司群＋Buparlisib组的PFS显著优于氟维司群组（6.9个月比5.0个月，HR=0.78，P＜0.001）。

　　存在ctDNA PIK3CA突变的患者中，氟维司群＋Buparlisib较氟维司群单药能显著改善PFS（7.0个月比3.2个月，P＜0.001）。其他正在进行的PI3K抑制剂（如Alpelisib、Pictilisib）研究均采用了靶向药物联合氟维司群的研究方案，并以氟维司群作为对照药物，这些研究的结果值得期待。

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　　mTOR抑制剂

　　近年来，针对mTOR的靶向药物获得了研发，包括双重mTORC1/2抑制剂（如LNK128、AZD2014等）和mTORC1抑制剂（如依维莫司、西罗莫司等），其中依维莫司因随机Ⅲ期研究（BOLERO-2）的阳性结果于2012年被FDA批准用于治疗乳腺癌。

　　TAMRAD临床试验是一项他莫昔芬联合依维莫司的Ⅱ期随机对照临床研究。入组的111例患者均为AI治疗后进展的患者，随机接受他莫昔芬联合依维莫司或他莫昔芬单药。主要终点指标为6个月临床获益率，联合组和对照组分别为61%和42%（P=0.045），中位PFS分别为8.6个月和4.5个月（P=0.002）。

　　BOLERO-2纳入了724例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，给予依西美坦＋依维莫司（n=485）或依西美坦（n=239）治疗。入组的均是对既往来曲唑或阿那曲唑治疗进展后的患者。

　　结果显示，依西美坦＋依维莫司组的PFS显著长于依西美坦组（研究者评估：7.8个月比3.2个月，HR=0.45，P＜0.0001），但两组间的总生存期并无显著差异（31个月比26.6个月，HR=0.89，P=0.14）。BOLERO-2的亚组分析显示，依维莫司联合治疗组的疗效与既往接受过治疗的线数以及既往是否接受氟维司群无关。

　　因此研究者建议依维莫司联合依西美坦应用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者。

　　图6  BOLERO-2试验PFS部分结果

　　抑制细胞增殖的效应分子

　　目前在研的CDK4/6抑制剂主要包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib，其中Palbociclib联合内分泌治疗的Ⅱ期研究（PALOMA-1）和Ⅲ期研究（PALOMA-3）近期公布了阳性结果，并且该药已被FDA批准用于乳腺癌治疗。

　　PALOMA-1纳入了165例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，比较了来曲唑＋Palbociclib（n=84）和来曲唑（n=81）作为一线治疗的疗效。结果显示，来曲唑＋Palbociclib组的PFS显著长于来曲唑组（20.2个月比10.2个月，HR=0.488，P=0.0004），但两组间的总生存期无显著差异（37.5个月比33.3个月，HR=0.813，P=0.42）。

　　PALOMA-3纳入了521例激素受体阳性晚期乳腺癌患者，给予氟维司群500mg＋Palbociclib（n=347）或氟维司群500mg（n=174）的疗效。患者为绝经前或绝经后，均于既往内分泌治疗期间出现了复发或疾病进展。结果显示，氟维司群500mg＋Palbociclib组的PFS显著长于氟维司群500mg组（9.5个月比4.6个月，HR=0.46，P＜0.0001）。

　　图7  PALOMA-3部分研究结果

　　表观遗传学抑制剂

　　既往基础研究显示，ER的表观遗传抑制和沉默及生长因子受体通路成分的降解是内分泌治疗耐药的重要因素。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，使得染色质结构松散，促进相关ER基因的转录，逆转内分泌耐药。

　　一项Ⅱ期随机对照临床试验评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合依西美坦对比依西美坦单药在转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，联合组对比对照组，其中位PFS分别为4.3个月和2.3个月（P=0.055），中位总生存期得到显著延长，分别为28.1个月和19.8个月（HR=0.59，95%置信区间0.36～0.97，P=0.036），因此得到了美国FDA的快速审批。恩替诺特相关的Ⅲ期临床试验正在进行。

　　内分泌精准治疗展望

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　　内分泌的精准治疗以ER/PR信号通路为核心，通过抑制ER/PR信号通路、旁路激活途径、ER共激活蛋白以及相关下游分子等多种方式，已经开始进入精准个性化治疗的时代。

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　　氟维司群有望成为晚期或转移性乳腺癌患者一线内分泌治疗的首选方案。

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　　基因途径的ESR1突变导致AI获得性耐药，氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择。

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　　非基因途径上的靶向药物（mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等）联合内分泌药物治疗已取得显著临床获益，氟维司群目前已成为各类分子靶向药物联合内分泌治疗的基石05

　　细胞生长途径上逆转耐药的新型靶向药物（HER1/2双重抑制剂、IGF-1R抑制剂和FGFR抑制剂等）也正在试验研究进行中，值得期待。