曲妥珠单抗的心脏毒性作用：首个亚洲地区队列研究

　　曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性的乳腺癌，其心脏毒性也早有报导。该试验是首个研究亚洲患者中曲妥珠单抗的心脏毒性作用，结论与美国地区类似：服用曲妥珠单抗会增加心脏疾病的风险。另外，台湾地区曲妥珠单抗相关的心衰和/或心肌病的风险比美国地区低5倍。

　　背景

　　曲妥珠单抗是人源化的单克隆抗体，适用于HER2阳性的乳腺癌的治疗。尽管具有心脏毒性，曲妥珠单抗显著提高了HER2阳性的乳腺癌患者的无病生存率和总体生存率，被世界卫生组织列为基本药物之一。2012年新增的乳腺癌患者中，亚洲女性占40%，约为229万。其中约25%的亚洲患者是HER2过表达的，与西方国家的统计数据接近。以往曲妥珠单抗引起的心脏毒性研究主要来自西方国家，研究主体为白人。尽管曲妥珠单抗在亚洲患者身上也具有疗效，其长期心血管安全性并没有在亚洲进行大样本的评价。由于潜在心血管病史、诊断年龄等方面的差异，曲妥珠单抗的心脏副作用在亚洲患者和西方国家患者中也存在差异，因此有必要进行人种水平上的队列研究。

　　研究设计

　　该研究利用覆盖台湾99%人群的台湾全民健康保险研究数据库（National Health Insurance Research Database，NHIRD），找出23006位在2006年-2009年接受过化疗的乳腺癌患者，其中1066位为接受了曲妥珠单抗治疗。根据乳腺癌诊断年限和倾向评分，将曲妥珠单抗使用者与非使用者进行配对（每个曲妥珠单抗使用者对应至少4个非使用者）。该项研究从2006年1月持续到2013年12月，平均跟踪随访时间为5.29年。

　　该研究运用特因风险模型以分析心衰（Heart Failure，HF）与心肌病（Cardiomyopathy，CM）的发生率与时间，曲妥珠单抗的暴露量是一个时间变量，而具有心脏毒性的化疗药的累积量作为时间依赖性的协变量。同时该研究进行了6个敏感性分析。

　　试验结果

　　使用曲妥珠单抗的患者HF和/或CM的发生率显著高于非使用者（4.03%vs2.88%；P=0.03），人群归因危险度为1.15%（图1）。经过年龄、合并症指数、放疗、医院等级、诊断年限等因素的校正，曲妥珠单抗使用者4年的累积发生率为2.85%（95%CI，2.24%-3.62%），而非使用者为1.68%（95%CI，1.54%-1.83%）。65岁以下的患者中，仍是曲妥珠单抗使用者的HF及CM发生率更高（3.55%vs2.28%；P=0.01），但在年老患者中并不存在显著性差异（6.67%vs7.83%；P=0.59）。曲妥珠单抗使用者HF及CM发生的中位时间为456天，而非使用者则为966天。

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　　图1  2006-2009年乳腺癌患者首次化疗后HF和/或CM的累积发生率。A：蒽环类化疗药；T：曲妥珠单抗该研究发现，曲妥珠单抗会显著提高HF和/或CM的风险（风险比aHR为1.86，95%CI，1.08-3.19），然而1年后这一风险逐渐降低，风险比aHR为1.26（95%CI，0.85-1.87），累积aHR如图2所示。敏感性分析中得到类似的结果，而竞争风险回归分析中也没发现风险的改变（aHR为1.95；95%CI，1.22-3.16）。

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　　图2  乳腺癌患者HF及/或CM的累积危险比

　　讨论

　　曲妥珠单抗使用者中亚洲患者的HF及CM发生率较低该研究的患者平均年龄为51.44岁，90%的患者小于65岁，而统计发现亚洲患者的乳腺癌确诊年龄比西方国家平均早10年，该研究与此基本一致。试验中观察到的HF和/或CM的低发生率提示，是否年龄、化疗药用量以及心血管并发症也是其中的影响因素。进一步与美国的研究做比对发现，本研究的曲妥珠单抗加化疗药使用者4年HF和/或CM的累积发生率确实低于美国（2.7%vs16.5%），而曲妥珠单抗单用者2.8%vs9.9%，化疗药单用者是1.4%vs3.5%，对于曲妥珠单抗及化疗药都没有使用的患者则是0。7%vs3.7%。有意思的是，动脉粥样硬化多种族研究发现美籍华人患HF的风险要低于其他种族人群。这提示人群种族这一因素也影响着曲妥珠单抗引起的心脏毒性作用。

　　患者健康意识的评估

　　患者的健康意识是一个影响临床试验统计学数据的因素。为了排除健康意识带来的偏倚，本研究在倾向指数匹配后进行了亚组分析，发现健康意识这一变量对试验结果无影响。

　　服用曲妥珠单抗的时间

　　该研究对使用曲妥珠单抗的时间进行了敏感性分析。Model1是一开始就使用曲妥珠单抗的患者，Model2是仅涵盖曲妥珠单抗停药6个月后的不良事件。本研究在两个model中都与前述结论一致，说明试验数据的稳健性。

　　临床试验的随访时间

　　由于该研究中多个变量是时间依赖的，因此试验估测了不同时间点的累积HR，发现在随访时间内HR没有显著的改变。试验结果表明大部分HF及/或CM都发生在曲妥珠单抗首次用药1年内，另外接近90%的患者存活至少1年，而选择1年观察期也能使互竞风险效应降到最低。然而6个月的累积aHR略有降低，主要是由于曲妥珠单抗的用药时间较短（其中71.4%的患者接受的曲妥珠单抗治疗小于2个疗程）。

　　其他参考因素

　　心血管并发症的发生可能由于疾病的恶化以及药物毒性引起。虽然肿瘤的分期是治疗的衡量标准之一，但是肿瘤是否转移的相关信息是无法直接获取的。为了充分的评估风险，该研究涵盖了心血管并发症基线水平及相关治疗、具有心脏毒性的肿瘤治疗方案和乳腺癌分期替代治疗等因素。

　　为了避免由于肿瘤治疗与分组产生的时间偏倚，该研究采用了标志性的条件分析以考察时间与多个变量的关系。由于放疗和内分泌疗法常用于首次化疗之后，该试验的开始日期定义为首次化疗后180天，并允许非用药组单向转变成用药组。

　　局限性

　　由于无法获取乳腺癌的转移情况信息，该试验并没有研究曲妥珠单抗在转移性乳腺癌患者中的安全性。为解决这一问题，研究者运用倾向指数模型进行对比，基于手术类型、术后化疗用药、静脉输注的双磷酸盐类别及化疗前的影像检查结果等与转移相关指标进行分析。

　　我们也无法知道没有使用曲妥珠单抗的患者是否因为承担不起昂贵的费用，而使用曲妥珠单抗治疗的患者数目也相当的少。而由于信息的缺失会影响分组的情况，从而将影响试验结果。

　　另外，该研究并没有考虑其他HF及CM的诱因，包括吸烟、肥胖、心脏毒性物的接触、健康状况等，而这一局限性几乎存在于各个临床试验。

　　参考文献：

　　Hsu-Chih Chien et al. Trastuzumab-Related Cardiotoxic Effects in Taiwanese Women: A Nationwide Cohort Study.JAMA Oncol. 2016;2（10）： 1317-1325.