直击癌细胞致命弱点 精准靶向开发新型抗癌疗法

　　DNA损伤是基因突变的主要来源之一，并可能造成细胞死亡，同时，这一过程也与癌症的发生密切相关；阿斯利康的肿瘤疗法研究团队如今便把眼光放在了这一过程上，他们希望开发出能够靶向细胞的DNA损伤修复（DDR）机制的药物，更可喜的是这一思路已经在不同类型肿瘤的治疗中表现出了良好的前景。

　　本文中，小编盘点了多篇直击癌细胞弱点治疗癌症的突破性研究，与各位一起学习！

　　【1】研究称找到癌症致命弱点 追杀每个癌细胞英媒称，英国的科学家们已经准确找到癌症的唯一致命弱点，人类有希望掀起一场治疗方法的革命——甚至有希望治愈癌症。

　　据英国《每日邮报》网站3月4日报道称，未来，这种订制的疗法可以追杀患者体内的每一个癌细胞，无论它们藏在何处。

　　最快两年时间内，第一批患者即可接受这种治疗。最终，从早期到晚期的每个癌症患者都可能从中受益。

　　英国癌症研究会为这项里程碑式的研究提供了资金。该研究会发言人说，如果不负众望的话，“这可能是一种治疗甚至治愈癌症的革命性办法”。

　　【2】Nature：发现难治性肺癌的致命性弱点

　　doi：10.1038/nature19771

　　在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心四家实验室的研究人员发现所谓的无药可靶向的（undruggable，也译作无药可治的，无药可用的）肺癌的一个弱点，并且发现一种现存的药物可能被用来治疗这种癌症。相关研究结果于2016年9月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“XPO1-dependent nuclear export is a druggable vulnerability in KRAS-mutant lung cancer”。

　　这项研究描述了当被用于抵抗KRAS癌基因驱动的侵袭性的和很难治疗的癌症时，药物Selinexor（KPT-330）如何杀死肺癌细胞和导致小鼠体内的肿瘤缩小。Selinexor已在临床试验中用于治疗其他类型的癌症，主要是白血病和淋巴瘤，不过也包括妇科肿瘤、脑癌、前列腺癌和头颈癌。

　　根据美国国家癌症研究所的统计，肺癌是美国的第一大癌症杀手，一年导致15.8万多人死亡。KRAS癌基因被认为导致大约25%的肺癌病例。肺癌的5年生存率小于18%。

　　【3】博弈论揭示癌细胞弱点 破坏癌细胞间的伙伴关系癌症虽不是一种游戏，但美国约翰·霍普金斯大学科学家正在从进化博弈理论的角度审视癌症的能量生产过程，研究肿瘤细胞之间是怎样互相合作的。他们的实验有望找到一个最佳时机，破坏转移性癌细胞之间的“伙伴关系”，让癌瘤变得更脆弱。相关论文发表在近日的英国皇家学会期刊《界面聚焦》上。

　　“目前我们还无法治愈转移性癌症，博弈论为我们攻克这一难题增加了筹码。”该校布拉迪泌尿学研究所泌尿学教授、基梅尔癌症中心前列腺癌计划主管肯尼斯·皮恩塔说。

　　博弈论是关于战略决策的数学研究，广泛用于预测个体、群体甚至国家之间的冲突与合作。皮恩塔实验室博士后研究员阿德谢尔·坎那基说，生物学家也越来越多地用到博弈论，从生态视角来预测细胞之间的相互作用。肿瘤包含多种细胞，它们也处在类似合作与竞争的状态，并在这两种状态间转换。“只研究从肿瘤中分离细胞是不够的，还要研究细胞的行为、它们与其他细胞的关系以及它们是怎样共同进化的。”

　　【4】FASEB J：发现癌细胞新的弱点使其对化疗药物更敏感doi：10.1096/fj.12-224204

　　近日，科学家发现癌细胞的一个新的“弱点”，靶向这一“弱点”可能使肿瘤细胞更容易受到化疗或其他治疗的影响。

　　在FASEB Journal杂志上发表的这份研究报告中，科学家确定HDAC5蛋白对端粒结构的维护是必不可少的。在肿瘤细胞内，端粒促进癌细胞的“长寿”。

　　端粒较长的癌症细胞往往更容易抵抗治疗，而端粒较短的癌症细胞往往更容易受到治疗的影响。

　　针对癌细胞维持端粒的机制--HDAC5 ，就可以根除癌症。通过抑制HDAC5，减少端粒长度，使得癌细胞对化疗药物更加敏感。

　　研究员Mottet和他同事们分析了几种端粒生物学（不同的端粒长度以及维持端粒长度分子机制不同）不同的肿瘤细胞株，他们发现HDAC5只在端粒长度很长的肿瘤细胞中存在。

　　然后，研究人员在端粒长度不同的肿瘤细胞中耗尽HDAC5蛋白，结果只在最初拥有更长端粒长度的癌细胞中观察到表型变化（端粒的缩短）。而端粒较短的肿瘤细胞HDAC5蛋白缺乏后似乎并没有什么影响。

　　【5】Cell report： 科学家发现脑癌干细胞的致命弱点doi：10.1016/j.celrep.2015.05.027

　　大脑胶质瘤，是大脑癌症的一种，在美国，每年大约1万8千人死于这种疾病。大脑胶质瘤患者在确诊后，平均寿命仅仅为15个月，而且只有30%的患者生存期可以超过两年。目前，治疗大脑胶质瘤的方法有手术切除，放疗及化疗，然而，肿瘤细胞常常会死灰复燃。大脑肿瘤细胞的这种能力，与癌症干细胞相关，正是因为这些干细胞逃脱了治疗，使得新的癌症细胞得以生长。

　　近日，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员们发现，大脑癌症干细胞也有致命的弱点，即名为SOX2 和CDC20的重要蛋白，它们在保持大脑癌症干细胞的特性方面，起到了关键的作用。此项相关研究在线发表于Cell Reports杂志上。

　　【6】Nature子刊：30%结直肠癌细胞的“命门”竟是一个氨基酸结直肠癌是中国最常见的癌症类型之一，每年有超过300万的新增病例，且发病人群在近年来呈现出年轻化的趋势，成为了一个需要重点应对的公共健康问题。

　　最近，来自凯斯西储大学、第三军医大学等中美两国研究机构的科学家们发现，相当一部分的结肠癌对谷氨酰胺（glutamine）有着特殊的“嗜好”，对这一种非必需氨基酸有着高于其他细胞的需求。然而，嗜好往往会成为一个人的弱点乃至“命门”，对于癌细胞也同样如此。研究者认为，癌细胞的这一弱点可能成为下一个治疗结直肠癌的有效药物靶点。这一成果发表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。

　　【7】Cell reports：抗癌药物改变胰腺癌细胞代谢暴露致命弱点doi：10.1016/j.celrep.2015.12.094

　　来自美国西南医学中心的研究人员发现靶向CDK4/6用于治疗癌症的抑制剂药物能够改变胰腺癌细胞代谢，这一发现或可用于胰腺癌治疗新方法的开发。相关研究结果发表在国际学术期刊cell reports上。

　　根据美国国家癌症研究所的统计数据，胰腺癌是导致美国癌症死亡的第三大癌症类型，胰腺癌也是预后最差的癌症类型之一，多年来研究人员一直在努力寻找治疗胰腺癌的新方法。

　　去年美国FDA批准通过了首个CDK4/6抑制剂药物用于治疗一种特定类型的乳腺癌，这类药物已经广泛用于许多癌症类型的临床研究，其中包括胰腺癌。

　　【8】JACS：耐药性的肺癌或也有“致命弱点”

　　doi：10.1021/jacs.5b02326

　　早在10年前，一种可以靶向作用表皮生长因子（EGFR）蛋白突变的药物可以帮助治疗常见类型的非小细胞肺癌，但很多病人很快会对这种药物产生耐受性，而且后期并没有有效的疗法可以选择，因为科学家们很难设计出药物来选择性地杀灭耐药性的癌细胞。

　　近日，一项刊登于国际杂志the Journal of the American Chemical Society上的研究论文中，来自耶鲁大学的科学家通过研究发现了EGFR蛋白耐药形式的关键结构差异，这或许就可以成为开发新型疗法抵御耐药性肺癌的新型靶点；目前两种实验性药物：AZD9291和酪氨酸激酶抑制剂Rociletinib在临床试验中抵御耐药性EGFR表现出了较大潜力，而且其可以改变EGFR的耐药形式以便其可以更像非耐药形式的蛋白。

　　【9】Cell子刊：利用CRISPR/Cas9技术鉴定出AML白血病细胞的弱点doi：10.1016/j.celrep.2016.09.079

　　在一项新的研究中，来自英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格研究所的研究人员和他们的合作者对一种CRISPR基因编辑技术进行改进，并利用它发现急性髓性白血病（AML）的新的治疗靶标。他们鉴定出大量基因可能作为抗AML疗法的潜在靶标，并且描述了抑制这些基因中的一种，即KAT2A，如何破坏AML细胞，同时不会伤害非白血病血细胞。相关研究结果发表在2016年10月18日那期Cell Reports期刊上，论文标题为“A CRISPR Dropout Screen Identifies Genetic Vulnerabilities and Therapeutic Targets in Acute Myeloid Leukemia”。

　　AML是一种侵袭性血癌。AML细胞（一种癌细胞）将骨髓中的健康细胞挤出去。它们快速地增殖和干扰骨髓制造正常血细胞的能力，从而导致威胁生命的感染和流血。主流AML疗法在几十年内并未发生变化，而且不到三分之一的AML患者在这种癌症中存活下来。

　　为了鉴定出治疗AML的新方法，研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对AML细胞进行筛选以便寻找它们的弱点。这种技术能够被用来破坏和摧毁细胞基因组中的靶基因。为了实现这一目标，他们对CRISPR-Cas9技术进行优化，以便高效地逐个地破坏AML细胞基因组中的所有基因。这允许他们鉴定出那些遭受破坏后对AML细胞的生长和存活是有害的基因。