精准医疗时代让医生重新认识肿瘤

　　新放疗时代：粒子束给肿瘤治疗带来飞跃

　　人类与肿瘤抗击百年，从没有像近十年这样，治疗新进展层出不穷。比如实现了只要两三个钥匙孔般的小切口就能切除早期肺癌这样的微创手术；在肿瘤放射治疗中，诞生了对癌细胞“精准爆破”的质子刀、重离子刀治疗；让肿瘤诊治再上新台阶的PET和PET-CT等分子影像设备；更有令人振奋的免疫治疗、基因检测、分子分型等一系列新理念扑面而来。

　　在近日由上海市科协主办、市核学会和市抗癌协会承办的2016上海肿瘤放疗与影像国际会议上，海内外顶级医学专家围绕胰腺癌、前列腺癌、肺癌等恶性肿瘤的前沿诊治技术，分享了精准医疗在癌症治疗和研究方面的最新进展。

　　肿瘤已成为全球需要共同应对的重大难题，站在一个比一个具有颠覆性的新技术、新理念面前，医学专家们认为需反思并回答清楚的一个重要问题是：面对肿瘤，我们现在在哪里，我们到底要往哪里去？

　　在如今各种学术会议上，蒋国梁的出现总是引人关注。历经十年攻坚克难，2015年5月正式开业的上海市质子重离子医院无疑是医疗界里的“明星”，这里所掌握并应用的质子、重离子技术，代表着当下肿瘤放疗领域的世界制高点，全球仅个别发达国家掌握并应用这类技术。原上海肿瘤医院院长蒋国梁教授正是这家年轻的高科技医院的技术委员会主任。

　　根据蒋国梁介绍的上海市质子重离子医院临床治疗初步经验：开业一年半，已诊治了400多位肿瘤病人，应用于头颈部、胸部、前列腺、肝胆胰腺和其他腹盆腔部位肿瘤。其中，一半是头颈部肿瘤，主要为颅底肿瘤，此外还有抗拒放射的腺样囊性癌、鼻咽癌、脑膜瘤、脑胶质瘤、黑色素瘤等。病人出现肿瘤缩小、消失，效果总的来说比光子治疗的毒性小很多，长期疗效还在观察等待。

　　对待这个尖端新技术，老派学者蒋国梁表现得很谦虚、克制。他还多次对记者强调，不要把质子刀、重离子刀说成“治癌神器”，写为“治癌利器”更妥帖。

　　不可否认，质子、重离子技术引领的粒子时代或者说新放射治疗时代，给肿瘤治疗带来巨大飞跃。传统的光子射线（现有放射治疗常规技术）　对正常组织有不可避免的伤害，而质子或重离子射线经由同步加速器加速至约70%光速到达肿瘤病灶前，能量释放不多；而在到达病灶瞬间，会释放出大量能量，这种被称为“布拉格峰”的能量释放，实现了对肿瘤的“立体定向爆破”，在杀灭肿瘤细胞的同时，可有效保护正常组织。该技术除了对头颈部、脑、前列腺、软组织、肺、肝等部位的肿瘤有较好疗效外，对一些难以手术或常规放疗效果不佳的肿瘤，疗效也十分显著。

　　可为什么在上海之前，国际上仅德国、日本、美国等少数发达国家拥有质子重离子技术呢？　是因为技术难度太高了吗？

　　“粒子放疗累积的病例数仅14万，12万是质子，将近2万是重离子，来自于美国、日本和德国的少数医院，经验有待继续累积，结果有待验证。”蒋国梁称，掌握这些技术的国家也在加紧对这类技术的应用研究，这是十分复杂的工作，但研究得越深入，更多肿瘤患者能获益。

　　“在美国，越来越多的人感兴趣于质子治疗。但目前依然缺乏指引新颖质子治疗方法所需的必要临床依据。”美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心质子治疗中心大卫·格罗汉斯教授称，他们正在收集大量关于粒子束相对生物效应的高精确数据，据此研究更先进的相对生物效应模型，从而提高质子治疗的临床效果。

　　日本放射线医学综合研究所医院消化道肿瘤科主任山田滋介绍，他们发现，对局部进展期的胰腺癌，在可知高治疗剂量的情况下同时使用化疗的重离子线治疗是安全的，该疗法对正常组织伤害的频率没有增加，对预后改善也有效果。

　　全球的研究队伍里也包括上海的应用研发团队。复旦大学附属肿瘤医院放疗中心副主任、上海市质子重离子医院放疗科主任傅深谈到，他们在总结前列腺癌这类肿瘤的治疗经验时就引进多功能影像学、基因组学等技术，试图寻找一些规律，搞明白病人到底是适合重离子治疗还是质子治疗；哪些部位照射剂量可以推高，哪些可以减免；另外，重离子对免疫效应有没有影响等关键问题。

　　“我们都看到蒙娜丽莎外表很美，但是她的内在我们并没看到，我们今天的精准医学就是为了从微观走向宏观，并用宏观来维持我们的微观。”傅深说。

　　说到底，“精准”“免疫”是全球医学界绕不开的热词。“免疫治疗”在2013年评为十大科学突破之首，横空出世，研究火热至今。中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明谈到，现在西方有发现认为，放化疗把肿瘤细胞杀到最小的范畴时，“最后一公里”得靠免疫治疗来解决问题。研究人员的热点研究是去激活免疫，而不是破坏免疫的最佳时间点。

　　值得一提的是，于金明领衔的实验室还在开展远隔效应的相关研究。简单说，就是放疗射线打到肿瘤上以后，细胞在凋亡过程中，会释放大量的抗原，这些抗原起到一个内在的肿瘤疫苗的作用，由此产生大量的免疫因子可以源源不断地反复杀死原发灶，也可以不断杀死骨转移和肝转移的病灶，这是免疫远隔效应的机理。

　　于金明形象地称此为“一石二鸟”，“如果成功的话，放疗就不仅仅是一个肿瘤局部和区域的治疗手段，放疗免疫对肿瘤内科将带来巨大的启发。”

　　“蒙娜丽莎外表很美，但她的内在我们并没看到。”在新放射治疗时代、粒子时代、免疫治疗时代……医生迎来前所未有的众多“时代”，肿瘤治疗也逐渐打开崭新的局面。

　　来自手术室的反思：从一个外科医生转变为肿瘤科医生在肿瘤治疗领域，来自手术室的反思与变革同样引人瞩目。

　　中国工程院院士、第二军医大学校长、长海医院泌尿外科孙颖浩教授，这些年大力涉足泌尿外科肿瘤，尤其是前列腺癌的分子诊断前沿研究，这也是国际上最火热的研究领域。

　　泌尿系统有四大肿瘤：膀胱肿瘤、前列腺肿瘤、肾脏肿瘤和睾丸肿瘤。如今，膀胱肿瘤借助膀胱镜、睾丸肿瘤做B超、肾癌通过CT和磁共振，都可以非常好地确诊，唯独前列腺肿瘤的诊断依然十分困难。多参数的核磁共振可能是所有影像学中最好的诊断办法，但全世界最好的教科书　《坎贝尔泌尿外科》　明确指出，即使最好的核磁共振，对前列腺肿瘤的诊断率也只是30%。

　　所有前列腺癌最后确诊，都必须进行穿刺，病人不光每次都要穿十多针，而且依然存在“穿不准”的问题，病人很痛苦；确诊不了，到底是不是癌，心悬着。这也提示，前列腺癌目前是最需要分子诊断和影像学诊断的研究和帮助，来提高早期诊断率。

　　欧美临床医生想了很多办法，欧洲有　ERSPC“预测风险评分”，美国有PCPD“预测风险评分”，临床医生经过多年摸索，综合病人的年龄、B超、PSA检查得出的评分，告诉患者一个得癌的可能性。孙颖浩教授领衔建立了中国前列腺癌联盟的预测风险评分，缓解病人难以确诊的“纠结”情绪。

　　另外，这个外科大牛还投入到前列腺癌相关分子标记物、融合基因等研究中。他们通过高通量测序，除了发现外国人的融合基因，还发现了4个中国人特异性的融合基因，并应用到临床试验。目前在长海医院推进的一个初步新策略是：PSA指标高的病人来做穿刺，用多种标记物结合多参数磁共振，解决了大量病人难以确诊的问题。

　　与之相对，前列腺癌还有一个值得注意的现象：白挨一刀。美国国家癌症网络指南　（NCCN）　主席说过一句话：在美国，前列腺癌有一半开刀的病人白开了。

　　孙颖浩院士有个经典的三个动物理论：第一种叫乌龟型前列腺癌，一生几乎没进展，去做尸检的话，70岁以上的人六七成有癌，他们因为别的原因死亡了。

　　第二种是兔子型。就是潜伏一段时间，给他做完根治手术以后很好，但突然哪天就像吹个口哨一样，潜伏的坏蛋都跑出来了，两三个月内出现复发和转移。

　　第三种是猴子型前列腺癌，进展非常快。目前没有很好的解决办法。

　　能不能有一些分子诊断把肿瘤这样分型、对症治疗？　这是国际前沿热点。孙颖浩和他的团队正在开展这一研究。“我们临床医生最希望的不是你告诉我这个病人能活多长时间，而是告诉我这个病人到底应该怎么治。”这是这群外科医生对手术刀的重新思考。

　　放下手术刀，重新认识肿瘤，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科、复旦大学肿瘤研究所的虞先濬教授也有很深切的体会。“作为一个外科医生，我们应该是开刀的，可为什么今天要讲胰腺癌个体化的综合诊疗？　这些年，我们面对的是胰腺癌，癌中之王，来势汹汹，发病率上升很快。老一辈专家带着我们潜心探索，应该说苦无良策，借用乔布斯的一句话，对胰腺癌我们想知道，但是我们真的不知道。”虞先濬说，改革开放30年，胰腺外科进入黄金期，手术做得精益求精、炉火纯青，用达芬奇机器人扫胰体尾、胰头这样的高难度手术都不在话下。外科狂人们占据了外科技术的制高点，到头来却“矮穷挫”，没朋友，因为病人术后生存率才1-2年。内科医生背地里说外科医生：不要开了，开和不开差不多。

　　胰腺肿瘤外科面临一个非常严峻的临床科学问题：就是如何让病人获得长期生存。就是外科医生到底要往哪里走？

　　“我们有学习的榜样。肺癌10年前5年生存率很低，而现在我们看到，奄奄一息的肺癌患者吃了靶向药物以后，第二天可以走路了。20年前我刚做外科时，打个B超就可以开乳腺癌了。但现在，乳腺癌看病的模式早已随着精准和靶向时代的来临被彻底颠覆了。反思胰腺癌，到今天为止，还是一张CT、两根血管来决定是不是手术，这注定了胰腺癌治疗的落后。”虞先濬称，要认识到胰腺癌是全身性疾病，要综合治疗、多学科会诊，这可以给病人带来更好的疗效。

　　“切除代表了你的技术水平，但能够让病人长期生存代表了你的科学认识。”虞先濬说，这6年，肿瘤医院胰腺外科的理念开始转向精准治疗，让外科手术和肿瘤学研究有机结合。通过手术改良、生物标记物与影像手段、新辅助治疗推进等，在预知结局的基础上推进治疗。

　　6年间，肿瘤医院胰腺外科中心从原先的每年100台手术，发展到今年将近1000台手术，占全上海的1/3，病人术后生存期接近国际先进水平。

　　“胰腺癌，癌中之王，老专家带着我们潜心探索几十年，每天吭哧吭哧开刀，到头来‘矮穷矬’，没朋友。病人术后生存期一到两年。内科医生背后说我们：不要开了，开和不开差不多。借用乔布斯的一句话，对胰腺癌我们想知道，但是我们真的不知道。所以，我们需要停下来、想一想我们在哪里，我们要去哪里。”一位外科医生说。

　　内科大有作为：能不能早点、更早点发现肿瘤？

　　大家都知道胰腺癌十分凶险，但我们发现，从第一个癌细胞形成，它其实需要15年时间“长成”；发展为肿瘤后，它还有5年时间才会发生转移。这给我们诊断和治疗提出了一个新的思路：我们的精力不应只在后面，而应该在还没发生肿瘤的时候就做点什么。

　　能不能更早一点发现肿瘤？　在这点上，内科医生的工作至关重要。上海交通大学胰腺癌诊治中心主任、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟正在这方面努力探索。

　　“我们以往认为胰腺癌是一个发展非常快的肿瘤，但2010年发表在《自然》　上的一篇文章告诉我们，胰腺癌的早期发展其实是比较慢的。当它发生第一个改变，到我们看到可诊断的肿瘤，要经历15年左右的时间。这个病人到我们可以诊断出来后，还有5年时间才会发生转移。这就对我们诊断和治疗提出了一个新思路：当病人确诊后，他的生存时间是有限的，所以我们的精力不应只在后面。要思考的是，在没发生可见肿瘤的时候我们在做什么？　我们要怎么诊断出来、尽早干预？”王理伟说。他领衔的团队正在推进用更先进的方法更早地发现和诊断胰腺肿瘤。

　　我们已知乳腺癌是分子分型做得十分成功的肿瘤，对它的分子分型不仅能帮助医生预测病人的治疗结局，帮医生去选择药物，还能判断药物的疗效；80%到90%的病人能治愈。而王理伟和同事们则发现，肿瘤分子分型理念还可以深入。有研究揭示，膀胱肿瘤和泌尿系统肿瘤有共同的生物学特色，反过来说，同一种肿瘤可能分子特色不同，不属同一类疾病。

　　简言之，王理伟提出“同病不一定同治，异病有时可以同治”的肿瘤治疗理念。他谈到，得结合基因测序信息、患者临床信息、遗传信息等来指导精准治疗。基于该团队搭建的模型，探索预测病人治疗结局和复发的可能性，给予对应治疗。

　　他们探索研究的病例中，有一位87岁的病人，发现胰腺癌时，已是局部晚期，不能手术了，病人还合并有高血压等病史。医生们给他做了穿刺，证明为胰腺低分化肿瘤。给予相应治疗后，这位病人活了19个月。还有一位胰腺癌病人，41岁，手术后，在仁济医院做了同步放化疗，现在已存活5年了。一位肺转移患者，给予对应治疗后，存活至今，这个病人还一直在工作，保持着非常好的状态。

　　“这些病人都促使我们去思考，到底发生了什么，我们怎么让病人得到更好的获益。”王理伟说。

　　与外科医生、内科医生并肩对抗肿瘤的还有一群人：核医学医生。中华医学会核医学分会主任李亚明称，核医学在分子影像、靶向治疗领域变得越来越重要。

　　在我国，分子影像在临床比较广泛地应用于疾病诊治。2016年是中国核医学60年，也是贝克勒耳发现放射性现象120年。

　　医学影像主要有三块构成：第一块是以CT、磁共振、超声为代表，主要体现解剖影像。另一种是显示或揭示疾病或组织器官功能和血流变化的影像，包括SPECT或是ECT。还有一种影像更体现分子影像、分子层面的变化，即分子代谢、细胞代谢的变化，那就是PET和PET-CT。

　　“影像学的意义在于从分子层面、细胞层面揭示更多的生物学信息。”李亚明展示一张有趣的图片，从解剖影像看，这张图就像是一只张牙舞爪的虾；但做了分子影像后，显示出来的竟是一个穿着日本民族服装的老妇，手里拿着两根竹竿，坐在芦苇荡里钓鱼　（见下图）。

　　这就是因为分子影像通过从代谢、增殖、缺氧、凋亡、基因表达、血供、受体等情况给予图像不同的颜色变化，让医生更真切地看出这团“阴影里到底发生了什么”，比如用以判断肺部结节的良恶性程度。我国卫生计生委发布诊疗规范时也明确，我国原发性肺癌诊断、分期和再分期，疗效评价和预后评估，PET-CT是最佳方法，有条件者推荐使用。今后实现个体化肿瘤治疗，分子功能影像学是重要的辅助手段。

　　在专家看来，肿瘤未来发展一定是基于物理精度、解剖影像、分子基因和生物学行为等多学科交叉的方向。不同研究领域的学者需要走到一起。如同一个医生说的：在医学界，原本或许是注重个人突破、精益求精，但面对肿瘤，需要多学科携手寻根溯源，探究本质。

　　美国版与中国版精准医疗对比

　　2015年3月，国家科技部举办首届国家精准医疗战略专家会议并成立由19人组成的专家委员会，确定了我国精准医疗的原则和方向。

　　在美国，精准医疗的倡议由美国国家科学院　（NAS）、美国国家工程院　（NAE）、美国国立卫生研究院（NIH）　及美国国家科学委员会　（NSB）　于2011年共同发出。2015年1月20日，奥巴马总统在国情咨文演讲中提出了“精准医学计划”（PMI），并于1月30日正式批准该计划，提议国会在2016年财年向该计划投入2.15亿美元，以推动个性化医疗的发展。