《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识 （2016年版）》要点

　　淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstr?m macro-globulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟 B细胞淋巴瘤， 在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。近年来国际上对LPL/WM发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展，而国内对LPL/WM认识较晚，对其诊断、治疗比较混乱，为提高我国临床工作者对LPL/WM的认识水平，规范其诊断及治疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组以及中国抗淋巴瘤联盟组织相关专家制订了本共识。

　　一、 定义

　　LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM。本共识仅探讨WM相关标准，非WM型LPL的治疗等参照WM进行。

　　二、诊断、分期、预后和鉴别诊断

　　（一）WM诊断标准

　　1. 血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量） 。

　　2. 骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

　　3. 免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+）， CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%～20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。

　　4. 除外其他已知类型的淋巴瘤。

　　5. 有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。

　　（二）分期和预后

　　WM的国际预后指数（ISSWM）是目前WM较 公认的预后判断系统，该预后系统包括5个独立预后因素：年龄＞65岁，HGB≤115g/L，PLT≤100×10 9 /L，β2微球蛋白＞3mg/L，血清单克隆免疫球蛋白＞70 g/L，以上各项为1分，依据这5个因素可将WM患者分为预后不同的3个危险组： 低危组：0或1分且年龄≤65岁；中危组：2分或年龄＞65岁；高危组：＞2分。有研究者发现纳入血清LDH升高的因素可将高危组WM患者进一步分为预后不同的两组， 伴LDH升高的高危组患者预后更差。

　　（三）鉴别诊断

　　1. 与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别：

　　（1）IgM 型MGUS：

　　（2）IgM相关性疾病：

　　（3）IgM型MM：

　　2. 与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鉴别：

　　三、治疗

　　（一）治疗指征

　　无症状的WM患者不需要治疗。WM治疗指征为：B症状；症状性高黏滞血症；周围神经病变； 器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100g/L、PLT＜100×10 9/L）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化时。单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。

　　（二）治疗前评估

　　1. 病史。

　　2. 体能状态评分：

　　3. B症状：

　　4. 血常规检查：

　　5. 血生化检测：

　　6. 免疫学检测：

　　7. 病理检查：

　　8. 影像学检查：

　　（三）一线治疗选择

　　有治疗指征患者的一线选择主要依据患者年龄、主要症状以及是否行自体造血干细胞移植（ASCT）等来选择。依据骨髓干细胞毒性分类的推荐方案详见表1，主要方案用法、疗效及注意事项详见表2。各个方案间疗效无直接比较，有效性数据仅供参考。另外方案选择时注意以下几点：

　　1. 伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2～3次后续以化疗。并避免直接应用利妥昔单抗（R）化疗，建议先以硼替佐米或氟达拉滨为主的方案降低IgM水平，再考虑应用含R的方案或其他方案化疗。

　　2. 主要症状为WM相关的血细胞减少或器官肿大者，首选含R为基础的方案化疗，如RCD（利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松）方案或苯达莫司汀+R，可以较快降低肿瘤负荷。

　　3. 伴有IgM相关的神经性病变患者，首选含R的方案化疗，应避免使用有潜在神经毒性的药物如长春新碱、硼替佐米和沙利度胺等。

　　4. 虽然R-CHOP方案仍是被推荐方案，但蒽环类药物在WM中的地位受到质疑，有研究结果显示R-CVP（环磷酰胺，长春新碱，泼尼松）或R-CP（环磷酰胺，泼尼松）方案与R-CHOP疗效相当， 不良反应发生率更低。

　　5. 氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗的有效率达95%，环磷酰胺的加入似乎并不增加疗效，反而增加不良反应的发生。

　　6. ASCT在WM中的适应证并不十分明确，有研究结果显示ASCT可延长部分患者的总生存时间。考虑行ASCT的患者应尽可能避免应用对骨髓有毒性的药物， 特别是长期应用， 如烷化剂、 核苷类似物，以免影响造血干细胞的采集。

　　（四）复发难治性患者的治疗选择

　　复发患者仍然需要考虑是否具有治疗指征，无治疗指征的复发患者选择观察随访，有治疗指征的复发患者首选参加设计良好的临床试验。对于一线治疗12个月后复发的患者，可继续应用原一线方案，而12个月内复发的患者，应选择其他治疗方案。对于之前未保存自体造血干细胞的患者， 若考虑ASCT，则应避免应用损伤造血干细胞的药物。

　　（五）维持治疗

　　利妥昔单抗维持治疗在WM中的地位尚不明确，有研究表明部分患者可能获益，对于考虑进行维持治疗者，可选择利妥昔单抗375mg/m 2，每3个月1次，连用2年。

　　（六） 新药治疗

　　（七）中枢侵犯（Bing-Neel综合征）患者的治疗（八）并发症的治疗

　　1. 贫血的治疗：

　　2. IgM相关性周围神经病的治疗：

　　3. 化疗相关性疱疹病毒感染：

　　4. 利妥昔单抗治疗的燃瘤反应（flare现象） ：

　　四、疗效标准

　　参照第六届国际WM工作组的推荐，WM的疗效判断标准详见表3。

　　五、随访

　　完成制定方案治疗或达疾病平台期的患者进入定期随访，前2年每3个月随访1次，随后3年每4～6个月随访1次，以后每年随访1次。随访内容包括病史、体格检查、血生化检查及IgM定量。应该特别注意是否出现免疫性血细胞减少症 （自身免疫性溶血贫血、原发免疫性血小板减少症）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤）等。

　　〔本资料由朱明恕主任医师《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识 （2016年版）》根据〕（本共识刊登于《中华血液学杂志》2016年第9期。如欲全面详尽了解，请看全文）