肺肉瘤样癌的靶向治疗

　　什么是肉瘤样肺癌？

　　肉瘤样肺癌（SARC）包括一组分化差的非小细胞肺肿瘤，肿瘤中需有肉瘤样分化成分或肉瘤成分。该病占所有恶性肺肿瘤 0.1%–1.3%，男性易感，吸烟者易感，诊断时平均年龄 60 岁，特征是快速生长、侵袭、复发与转移。早期 WHO 分类中 SARC 属于非小细胞肺癌，2004 年起 WHO 分类中 SARC 包括 5 个亚型：多形性癌、纺锤形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。

　　根据 2004 年 WHO 发布肺癌病理分类标准，肺肉瘤样癌为伴有肉瘤或肉瘤样组分的低分化癌，需根据特殊的形态学诊断。而部分病例，则需进一步免疫组化检测肉瘤成分中角蛋白（Keratin）和上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen）是否阳性，以确定该肿瘤为上皮分化。

　　肺肉瘤样癌的特征

　　无论诊断早晚，或转移与否，预后都很差；

　　三分之二 的患者对传统化疗不敏感。因此，需要提高对肺肉瘤样癌的认识，以及新的治疗方法来提高肺肉瘤样癌患者的长期生存。

　　肺肉瘤样癌的基因突变

　　经过在Cosmic数据检索肺肉瘤样癌的基因突变情况，发现Cosmic数据库中该癌种的相关样本数据有48个，基因突变主要是KRAS（占比24%）、PIK3CA（8%）和EGFR（4%），如下图所示：

　　来自法国的 Marie Wislez 医生等回顾性分析了外科手术切除的肺肉瘤样癌患者生存资料，并对以下相关病理学和生物学指标进行分析：免疫组化检测肿瘤组织TTF1，P63，c-MET和ALK 的表达，PAS染色，FISH技术检测ALK基因重排，PCR检测EGFR，KRAS，HER2，BRAF，PIK3CA和MET等基因突变情况。

　　该研究共纳入77例肺肉瘤掩盖患者，中位年龄为61岁（53-69 岁）。组织学类型分别为多形性癌（78%），癌肉瘤（12%），巨细胞和 / 或梭型细胞癌（10%）。90%的患者出现血管浸润。形态学和免疫组化显示41.5% 的肿瘤为腺癌来源，17%为鳞癌来源，11.5%为腺鳞癌来源，另 30%则无法确定来源。

　　Marie Wislez 医生的研究结果显示：31% 的患者 KRAS突变，8% 的患者 PIK3CA 突变，3% 的患者EGFR突变，3% 的患者MET突变，未发现HER2，BRAF突变，以及 ALK 重排患者。另外免疫组化显示34%的患者c-MET表达阳性，且与血管浸润相关。77例患者5年总生存率为29%，其中 I 期患者5年总生存率为77%，II 期患者为15%，III 期为10%，IV期为0%。（该研究数据与Cosmic数据库的基因突变是很一致的。）该研究通过多因素分析显示肿瘤 <50mm，淋巴结阴性，无壁层胸膜转移，无血管浸润，以及无鳞癌成分为预后较好的相关因素，其他指标则与生存无明显相关性。该研究还认为肺肉瘤样癌容易转移可能与血管浸润相关，另外 c-MET 表达与血管浸润的相关性提示 c-MET 可能存在促血管生成作用，90% 的肺肉瘤癌存在血管浸润提示抗血管生成可能对此类患者有效。

　　靶向用药建议

　　肺肉瘤样癌的基因突变：

　　如果是 KRAS突变可以使用MEK抑制剂；

　　如果是PIK3CA突变可以使用BKM120，mTOR抑制剂等；如果是EGFR突变则可以使用TIKi类药物。

　　靶向药物还是有思路的，但是关键点在于清楚地获知究竟是什么基因突变，这就需要借助二代测序技术了，由于KRAS、PIK3CA、EGFR和MET的基因突变频率加起来并不是100%，因此还有可能存在其他基因突变，也有相应靶向治疗措施的可能，所以最好不要只测这三个基因，而失去了其他的可能性。因此使用基因测序技术，也是可以使得这部分患者受益的。