罗氏新一代EGFR-T790M抑制剂

　　EGFR抑制剂按药物化学结构主要分为二类：基于喹唑啉母核结构的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，与ATP竞争性结合在敏感突变的EGFR激酶域，主要的耐药机制是T790M突变，从而改变了ATP的亲和性，导致EGFRTKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。基于氨基嘧啶母核结构的阿法替尼、WZ4002、艾维替尼和奥希替尼等，能与EGFR20号外显子第797位点上的半胱氨酸（C797）共价键结合且作用于T790M。

　　为了解决C797S突变导致的奥希替尼耐药问题，罗氏制药旗下基因泰克（Genentech）公司的BryanK.Chan等设计了一款非共价键结合的EGFR-T790M抑制剂。

　　21号目标分子对野生型EGFR细胞系作用很弱，对敏感EGFR细胞系和T790M耐药细系有很强的抑制作用。

　　在狗身上口服给药，21号目标分子的血浆清除率为13mL/min*kg，此时生物利用度为30%。21号目标分子在小鼠肿瘤模型（EGFRL858R+T790M）上口服剂量50mg/kg，8小时后超过体外IC50的血浆浓度水平（0.027μM）。

　　21号目标分子对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均表现出强效的抑制作用，具有良好的成药潜力，进一步的研究在进行中。

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