“双重作用”癌症免疫疗法正在研究的新药进入临床试验

　　日前，Lycera公司宣布启动临床1/2a期试验来检验该公司的癌症免疫疗法LYC-55716治疗携带晚期、复发性、或难治性实体瘤患者的功效。Lycera是一家致力于开发突破性免疫调节药物的生物制药公司。LYC-55716是该公司开发的RORγ 激动剂，它对T淋巴细胞能够产生“双重作用”，在激活T淋巴细胞功能的同时削弱免疫抑制机制，从而使T淋巴细胞的抗癌功能更加强大。

　　癌症免疫疗法是癌症疗法的热点之一，但是大多数癌症免疫疗法基于阻断免疫抑制通路。例如靶向PD-1, PD-L1等免疫检查点蛋白的抑制剂的作用机理都是阻断免疫抑制通路，从而让T淋巴细胞能够攻击肿瘤。但是并不是所有癌症患者都会对免疫检查点抑制剂疗法有反应。对于一部分患者来说，激活他们对肿瘤的免疫反应也至关重要。

　　Lycera公司开发的LYC-55716的独特之处在于它能够同时完成激活免疫系统和削弱免疫抑制通路的作用。LYC-55716是一种口服的RORγ 激动剂。RORγ 是调控CD4阳性 Th17和 CD8阳性 Tc17淋巴细胞发育和功能的重要转录因子。大约15%的肿瘤浸润淋巴细胞表达RORγ。Lycera公司对RORγ 激动剂的临床前研究表明，RORγ 激动剂能够增强淋巴细胞分泌的白细胞介素-17和其它细胞因子的水平，从而提高淋巴细胞的细胞毒性。这些激动剂还能改善Th17 和Tc17淋巴细胞的存活率。与此同时，RORγ 激动剂能够抑制调节性T细胞的产生，而这些细胞会抑制免疫发应，因此激动剂能够将免疫反应的平衡推向激活的方向。

　　RORγ 激动剂还能够促进诸如CD226, CD27和4-1BB（CD137）等一系列共刺激分子（Co-Stimulatory Molecule） 的表达，并且抑制PD-1, TIGIT, TIM3, CD73和LAG3等共抑制分子（Co-Inhibitory Molecule）的表达，从而促进T细胞激活。在多种同源肿瘤模型（Syngeneic Tumor Models） 中，口服RORγ 激动剂能够通过免疫反应抑制肿瘤的生长并且延长动物的生存时间。这项研究结果已经在《OncoImmunology》杂志上发表。

　　这项名为ARGON的临床1/2a期试验的临床1期部分将检测LYC-55716的安全性和耐受性，并且确定最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose） 和临床2期时应该使用的剂量。临床2a期部分预计注册40名患者，主要以客观发应率（Objective Response Rate） 为参数来检验LYC-55716对实体瘤患者的疗效。

　　“口服RORγ 激动剂可能表现出足够的疗效从而成为单一抗癌疗法，或者与其它免疫疗法组合达到相辅相成的作用，”位于德克萨斯州达拉斯的玛丽克劳利医学研究中心 （Mary Crowley Medical Research Center） 的主任John Nemunaitis博士说：“我们很高兴能够与Lycera合作共同研究一个具有这么独特的作用机制的化合物。”