靶向药物耐药后的未来方向

　　无论是化疗或是靶向治疗，虽然可以改善PFS，但都将面临无法控制的问题。现在的免疫治疗可以让一小部分患者获得比较长期的生存或者根治，如果能将靶向治疗和免疫治疗联合的话，很可能会使更多的患者完全根治，这是最主要的目的，也是将来的研究方向之一。

　　未来的问题很复杂，面临着两个重要的问题：

　　第一，耐药存在着时间与空间的多样性，即所说的异质性。在治疗中如果出现了肿瘤进展，活检部位不同则发现的耐药机制可能也不同，这是空间异质性。时间异质性，例如今天进行活检，过几天化疗之后再活检，很可能耐药机制也发生改变。液体活检可能是这个问题的解决方法，因为不管是何种多样性，都会进入血液，通过血液检测可能是好的方法。

　　第二，我们认为当前对耐药机制的了解非常清晰，但这些耐药机制之间是相互重叠的。例如，T790M突变是主要突变，占50%左右，与C-Met扩增之间是有重叠的。这解释了三代药物如AZD9291为何不是100%有效，因为T790M突变的患者合并有C-Met扩增，只针对T790M突变的药物治疗无法抑制C-Met通路。这种重叠可能需要进行全基因组测序才能解决，每进行一步都需要进行全基因组测序，只了解一条通路是不行的。

　　对于这些问题，一种选择是将下一代TKI直接用于一线治疗。在欧洲肺癌大会上报告，AZD9291在一线使用的时候PFS已经达到19.3个月，比一代药物的两倍还要长。

　　此外，我们应该向内科学习，在抗感染的例子中有些微生物单药可以解决问题，但是有些需要联合用药，如乙肝病毒用单药可以控制的很好，HIV和结核杆菌单药很快就产生耐药。2014年的JO25567研究是厄洛替尼±贝伐珠单抗一线智力EGFR突变NSCLC的II期研究，结果得到非常长的PFS，OS有一些改善。2015年JMIT研究是突变阳性患者一线使用化疗联合TKI，结果也得到PFS很好的改善。

　　无论是化疗或是靶向治疗，虽然可以改善PFS，但都将面临无法控制的问题。现在的免疫治疗可以让一小部分患者获得比较长期的生存或者根治，如果能将靶向治疗和免疫治疗联合的话，很可能会使更多的患者完全根治，这是最主要的目的，也是将来的研究方向之一。

　　总结

　　新型高选择的新一代TKI为承载驱动基因突变（包括耐药突变）的肺癌提供更有效、安全的治疗。抗C-Met联合EGFR-TKI治疗对C-Met旁路激活的耐药患者提供另一治疗选择。由于天然的生存选择压力和个体恶性肿瘤的异质性，导致TKI耐药可能是一个普遍存在的复杂现象，值得我们进一步去探索更新、更全面的检测手段了解肿瘤（治疗前、耐药后），进而选择合适的治疗手段。