生物治疗为癌症治疗带来新希望

　　随着全球精准医学的产业研浪潮到来，“健康中国 2030” 纲要落地，2017年精准医疗迎来高速发展和行业整合。因此，基因慧主办《大咖论健》，聚集科研、临床、产业、资本、政策等领域代表人物参与行业大探讨。

　　（本文根据华西医院魏于全院士分享，基因慧编辑整理，以飨读者。）1. 生物治疗国家重点实验室和“技术链”

　　基因慧：魏教授，您好！感谢您接受基因慧的专访。您80年代从华西医科大学毕业，90年代在日本京都大学获得博士学位，回国后在肿瘤生物治疗的基础研究、应用开发与临床医疗方面做了很多工作。请您向基因慧的读者介绍下您自己的经历以及研究的领域。谢谢！

　　魏于全：我一直从事肿瘤的生物治疗的基础研究、关键技术开发、产品研发及临床治疗等。现在四川大学华西医院临床肿瘤中心与生物治疗国家重点实验室工作任主任，在生物药物，包括了基因药物、抗体药物、疫苗、重组蛋白质药物与小分子靶向药物的研发以及临床研究等方面取得了一系列的研究进展，并在产学研合作与成果转让方面，作为负责人或参与人研发的生物药以及小分子靶向药物等一批创新药，已转让给国内多家医药企业等。同时申请专利70余项，有关研究结果在国际杂志上发表SCI论文300余篇。创办Signal Transduction and Targeted Therapy、被聘为Human Gene Therapy 副主编、Current Molecular Medicine副主编、Current Cancer Drug Targets 负责亚洲地区的编委，Scientific Reports编委等。

　　基地建设方面，我牵头建立了生物治疗国家重点实验室，建立了从基因发现到药物研发及临床治疗等一整套药物研发的关键技术平台，包括基因组、蛋白质组、基因工程小鼠、斑马鱼研究、基因治疗、免疫治疗、生物技术药物、干细胞及组织工程、化学生物学、计算机辅助药物设计、小分子靶向治疗药物合成、纳米生物技术、新药临床前安全性评价（GLP）、中试生产（GMP）、生物治疗新药临床试验（GCP）等单元和关键技术平台， 形成了高度整合及相互关联的“技术链”，受到了国家药物研发综合大平台的重点支持，该平台已有近1000人，其中近年引进国家千人计划学者包括青年千人计划45人，已有60余个一类新药转让给企业，每年还发表SCI收录论文600篇以上。

　　2. 肿瘤免疫治疗进展

　　基因慧：谈到肿瘤生物治疗，生物行业言必谈PD-1/PD-L1、CAR-T等，这其实属于免疫治疗的两种方法，前者属于免疫检验单抗，类似的还有CDLA-4；后者属于过继T细胞疗法，类似的还有TCR等；除了这两种治疗方法，我们知道还有肿瘤疫苗等等。您能够在这里和大家系统、简洁地分享下肿瘤生物治疗当前的现状，包括技术方法和临床应用，谢谢！

　　魏于全：肿瘤免疫治疗近年来取得了重要进展并获得重大突破，在肿瘤的生物治疗领域十分引人注目。靶向免疫检查点的单抗疗法已经获得上市批准，甚至成为了肺癌肿瘤的一线治疗方案；基因修饰的T细胞（含CAR-T, TCR-T）过继细胞疗法也在治疗血液系统肿瘤中疗效显著，预计本年度内相关产品可能获得上市许可。我们国家在相关领域的基础研究、临床研究以及产业化方面进展也非常快随着国家相关制度与规范的不断完善，我国的相关产品广泛惠及临床病人也指日可待。其他的肿瘤免疫治疗如肿瘤疫苗、新型细胞因子、利用基因编辑工具进行的肿瘤基因免疫治疗也值得重点关注。

　　3.肿瘤免疫治疗的联合治疗和辅助治疗

　　基因慧：有的肿瘤患者在化疗、放疗后寻求肿瘤免疫治疗，业界对肿瘤免疫治疗的效果也说法不一，有的提倡联合治疗或者辅助治疗，同时，免疫治疗费用据称也是一个瓶颈。这两点，您怎么看呢？

　　魏于全：免疫治疗是肿瘤治疗的热点领域，在肺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤等多种肿瘤都看到了明确疗效，临床医生和肿瘤患者关注度越来越高，国内临床应用的数据目前还相对较少，现在也没有很好的生物标记物来指导我们哪些患者会有更好的获益，肿瘤患者在化疗、放疗后再接受PD-1抑制剂治疗也没有一线治疗疗效好，因此还存在一些质疑。实际上在肿瘤靶向治疗药物的临床应用过程中也经历过类似的阶段是生物标记物的鉴定和应用，情况会有所改变。

　　关于联合治疗和辅助治疗，这个问题实际上是免疫治疗策略和治疗时机的问题，就是免疫治疗策略怎么样使更多患者获益，使患者有更好的获益。从目前的数据看，联合治疗策略，包括免疫治疗药物的相互联合，如CTLA抑制剂联合PD-1抑制剂在黑色素瘤和非小细胞肺癌，PD-1抑制剂与化疗联合治疗肺癌，的确看到了更好疗效。

　　在我看来，对晚期肿瘤患者的免疫治疗尽早使用、联合使用，可能会获得更好疗效。事实上，目前在开展的抗肿瘤免疫治疗药物的临床研究非常多，其中包括联合治疗和辅助治疗，免疫治疗药物昂贵的价格会成为临床应用的瓶颈这既是挑战也是机遇，国内现在有很多生物医药企业开展免疫治疗药物研发，国内已有多家企业的PD-1抑制剂等免疫治疗药物进入了临床试验，相信巨大的市场和激烈的竞争会给患者带来有效而且价格更易接受的免疫治疗药物。

　　4.干细胞治疗的研究和临床进展

　　基因慧：除了免疫治疗，干细胞疗法也是癌症治疗的方法之一。去年5月，国家卫生计生委、国家食品药品监督管理总局联合发布首批通过备案的30家医疗机构干细胞临床研究机构名单，四川大学华西医院首批入选，您作为干细胞临床研究学术委员会委员，提到全球已有12种干细胞产品相继上市并应用于临床，并参与编制了《干细胞制剂制备质量管理自律规范》。而对于干细胞治疗癌症，在网络上出现的声音基本上是问号，在这里，请您作为专家和大家谈谈干细胞治疗在国际、国内发展到哪个阶段，有哪些痛点和前景展望呢？

　　魏于全：近年来，Science杂志连续两次将干细胞研究列为世界十大科学问题之首，2007年和2011年干细胞研究两次获得诺贝尔生理医学奖。美国、日本、韩国、英国等国家对干细胞研究和干细胞的临床转化非常重视，相继启动了多个国家层面重大的干细胞研究计划，用于干细胞的研究及临床转化。目前，国际干细胞研究及临床转化非常活跃，截止到2017年4月11日，在Clinical Trials.gov网站上登记注册的干细胞临床试验项目有6012项，大部分是间充质干细胞和造血干细胞产品。

　　最近几年，干细胞的临床应用与产业化都获得了重要进展，干细胞在治疗GVHD、自身免疫性疾病、终末期肝病、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经损伤、骨组织病、神经退行性疾病、眼科疾病等方面发挥越来越重要的作用，已经有12个干细胞治疗产品在美国、韩国、欧洲、印度、澳大利亚、日本上市，治疗移植物抗宿主病、克罗恩病、膝关节损伤、急性心肌梗塞等，大部分是间充质干细胞和造血干细胞产品。

　　干细胞治疗用于重大疾病与组织修复等治疗前景广阔。我国干细胞临床转化经历了3年多的整顿后已经迈入了良性发展轨道，2015年8月21日，国家卫生计生委和国家食品药品监督总局颁布了《干细胞临床研究管理办法（试行）》和 《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，这是未来我国干细胞研究及临床转化的规范性指导原则。2016年4月成立了国家干细胞临床研究专家委员会，2016年5月底国家卫生计生委公布了全国首批30家备案干细胞临床研究机构，具有开展干细胞临床试验的资质。

　　国家卫生计生委和CFDA对干细胞的应用和临床转化非常重视，对于干细胞的临床试验管理更加规范，我国的干细胞临床试验权利将下放给国家批复的干细胞临床研究备案机构，开展干细胞临床试验研究将不需要先向CFDA申报临床试验批文，通过医院伦理等后可以先进行临床试验。当然，国家药监局已经明确，干细胞产品将主要按照药品进行管理，并于2016年12月在网上发布了“细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）”，这些新的措施的出台将能够大大加快我国干细胞的临床转化步伐，促进我国干细胞临床研究和产业化发展，发展前景十分广阔。

　　5.生物治疗药物的发展和挑战

　　基因慧：生物治疗的落地之一是新药研发，对于肿瘤生物治疗的新药研发，2016年，FDA共批准了3个生物类似药（Inflectra, Erelzi, Amjevita），相比2015年批准了13个生物制品药物有所下滑；CFDA 2016年批准了14个生物制品新药，相比2015年的数字（16）持平。对于生物制品新药研发、特别是在肿瘤生物治疗方面，目前的挑战和机遇有哪些，核心门槛是什么呢？

　　魏于全：生物治疗药一直是医药研发的重点，是有望治愈癌症的重要手段。2016年美国批准的生物药较少，主要是药物研发有周期性。目前美国在研新药900多个，其中约1/4 为生物药，说明生物药依然是研发热点。恶性肿瘤目前是威胁人类生命的主要疾病，中国癌症死亡患者占到了全球癌症死亡的1/4，所以生物治疗药物研发也是中国医药企业研发的重点，国家也予以了大力支持。相信在近几年内，会有较多CAR-T、ADC药物等抗肿瘤生物治疗药物获批上市，此外，新上市的抗肿瘤生物治疗药，如PD-1/PD-L1抑制剂，上市后也会不断扩大适应症，预期每年销售额会超越很多抗肿瘤抗体药物，也会不断吸引新的生物治疗药的研发。

　　生物治疗药物研发的挑战主要包括下面几个方面：

　　●创新性，目前在临床和市场上取得重大成功生物治疗药物几乎都是早期原创性的创新药物；●完整、专业高效的研发团队和支撑平台，除了医药企业，还包括高水平的GLP/GCP平台；●生物治疗药物的特殊性，还需要国家政策支持，如干细胞、免疫细胞治疗产品的研发。

　　其核心门槛是人才团队，是优秀人才团队研发出的创新性产品。我国近年来通过“千人计划”等多种途径引进了大量高水平创新人才，提高了原始创新、技术创新能力，国家在资金和政策方面也予以了大力支持，巨大的市场前景也吸引了社会资金的积极参与，这也是生物治疗药物研发的重大机遇，目前也从您提到的CFDA生物药批准量可以看到成效，相信近几年还会有更多的生物治疗药物获得CFDA批准进入临床。