第三代EGFR TKI 泰瑞沙奥希替尼（AZD9291）诞生记

在精准医疗时代的背景下，NSCLC已进入分子分型时代，肺癌是治疗靶点研究最深入，靶向治疗最复杂的恶性肿瘤，正是这些靶向药物的不断进展，为患者带来了生的希望。

　　奥希替尼的“摇篮”

　　肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，在中国肺癌的发病率及死亡率均处于第一位。根据WHO/IARC数据，全球肺癌发病率约23.1/10万，中国约36.1/10万，全球肺癌死亡率约19.7/10万，中国约32.5/10万。肺癌的发病率及死亡率呈现迅猛增长的态势，根据GLOBOCAN2012预测，至2035年，全球肺癌发病人数将达到332万，死亡人数达到295万，中国发病人数达130万，死亡达124万。可以看出肺癌的死亡人数直逼发病人数，迫切需要寻找新的安全高效的治疗肺癌的药物，控制肺癌对人类健康的巨大威胁。

　　世界卫生组织根据肺癌生物学、治疗及预后把肺癌分为两个主要类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%以上。在精准医疗时代的背景下，NSCLC已进入分子分型时代，肺癌是治疗靶点研究最深入，靶向治疗最复杂的恶性肿瘤，正是这些靶向药物的不断进展，为患者带来了生的希望。

　　表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC患者中最常见的基因突变，主要是外显子19中的缺失（45%的患者中的Exon19del[存在LREA序列保守缺失]）和外显子21中的突变（40%的患者中的L858R）。两种突变导致酪氨酸激酶结构域激活，并且两种突变的存在能预测表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的获益。因此，这些突变也被称作EGFR敏感突变。10%的白人和高达50%的亚洲患者中发现这些EGFR敏感突变。FDA批准EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）作为一线治疗存在EGFR敏感突变的转移性非鳞状细胞癌患者，大大提高了EGFR敏感突变患者的总生存期。

　　临床治疗过程中，出现耐药是很常见却又让肿瘤学者非常棘手的问题，也是肿瘤患者最关心的问题之一。多数存在EGFR敏感突变的患者在约9至13个月酪氨酸激酶抑制剂治疗后对厄洛替尼（或吉非替尼）有耐药性。研究表明，EGFR20号外显子发生T790M突变与酪氨酸激酶抑制剂治疗获得性耐药性相关，约三分之二的患者的耐药由T790M突变引起，而T790M突变也可发生在先前未接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。

　　那么，针对EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKI治疗后出现T790突变而耐药的患者，该如何治疗？

　　奥希替尼的”诞生”

　　通常，抗肿瘤药物从开始临床试验，到FDA批准上市平均耗时约10年。而为了满足耐药NSCLC患者的临床用药需求，TAGRISSO?(osimertinib)，在2015年11月13日获得FDA加速批准，用于治疗EGFR-TKI治疗时或治疗后出现进展的EGFRT790M突变阳性的转移性NSCLC患者。从临床试验到上市许可，奥希替尼仅用两年半的时间，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。

　　在中国，泰瑞沙?（甲磺酸奥希替尼片）被CFDA列入优先审评名单，并进入快速审批通道，2017年3月获得上市批准，用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。从受理到获得上市申请批准，奥希替尼仅用了7个月的时间，速度之快甚至超出了阿斯利康自身的预期。

　　奥希替尼也已在欧盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亚、韩国等多个国家和地区获得批准上市，适应症与我国批准适应症相同。

　　奥希替尼的诞生是肺癌药物治疗史上的里程碑，为晚期NSCLC患者带来希望。

　　奥希替尼的作用机制

　　研究发现，第一代EGFRTKI治疗过程中T790M突变的出现，使酪氨酸激酶端第790位氨基酸从苏氨酸Thr变为甲硫氨酸Met，导致ATP结合区域的侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了TKI与EGFR的结合，从而导致耐药。第三代EGFRTKI奥希替尼针对T790M突变位点的设计，使其可以与EGFR敏感突变和T790M突变位点结合，从而对EGFR及T790M位点突变均有抑制作用。