5 个可致严重肺毒性的肿瘤药 临床用量需注意

　　抗肿瘤药相关肺损伤可涉及气道、胸膜、纵膈、肺血管，最常见的肺毒性是间质性肺疾病（ILD）。

　　抗肿瘤药尤其是化疗药引起的肺毒性反应严重影响患者的生存质量，甚至危及生命。

　　抗肿瘤药相关肺损伤可涉及气道、胸膜、纵膈、肺血管，最常见的肺毒性是间质性肺疾病（ILD）。

　　让我们先通过2个病例来学习一下ILD。

　　病例1

　　一名63岁男性诊断弥漫大B细胞淋巴瘤IV期，接受第6个周期R-CHOP方案化疗前自述呼吸困难10天，化疗前和第3个周期化疗结束后肺功能和肺CT检查正常。体检发现呼吸、心跳加快，双肺听诊正常，指尖血氧76%。

　　复查肺CT见双肺弥漫性肺炎，无肺栓塞表现；心脏彩超显示射血分数55%，未见瓣膜异常；行支气管镜检、灌洗和活检，细菌、病毒、真菌及肺孢子虫培养阴性，活检见肺泡细胞脱落和巨噬细胞，表现符合肺泡损害和间质纤维化。

　　给予氢化泼尼松250mg，每4小时一次，24小时内病情好转，改为口服强的松60mg/日，2个月后脱离吸氧，CT肺间质改变几乎完全消失。

　　病例2

　　一名64岁男性诊断胃印戒细胞癌伴远处转移，肺CT未见异常，接受FOLFOX方案化疗，第8个周期后获得PR。但患者出现进行性活动后呼吸困难伴有干咳，胸片见双肺间质损害。

　　给予广谱抗生素治疗，痰、血、尿培养未证实感染，支气管灌洗未发现感染因素。患者病情进行性加重，CT见双肺网格状间质损害，以外周为主，肺底见毛玻璃样改变，叶间裂增宽，双侧胸腔少量渗出。

　　考虑药物相关的ILD，给予糖皮质激素2mg/kg治疗，但症状无改善，血氧进一步下降，给予机械通气，最终因呼吸衰竭死亡。

　　提问：哪种药物会诱发ILD？何时会发病？遇到ILD如何应对？

　　可致肺毒性的代表肿瘤药

　　以博来霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、白消安（马利兰）、亚硝脲类（洛莫司汀）为首。

　　1.博来霉素：总剂量＞300mg，70岁以上、慢性肺疾病、胸部放疗、多药联合。

　　2.甲氨蝶呤：连续用药（高频）。

　　3.丝裂霉素（3%）：常在治疗6～12个月发现胸腔积液、毛细血管渗透肺水肿综合征，环磷酰胺、放疗、氧浓度高均可增加其毒性。

　　4.白消安（4%）：长期服药的慢性粒细胞白血病患者，平均在4年发生肺纤维化。

　　5.氯乙亚硝脲：总剂量＞1500mg/m2发病率可达30%～50%；单剂900～1500mg/m2分3次应用可引起22%致死肺毒性。

　　其他可能导致ILD的肿瘤药：阿糖胞苷、紫杉醇类、环磷酰胺、吉西他滨、伊立替康、奥沙利铂、长春碱、拓扑替康、多柔比星、依托泊苷，靶向药物如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼ILD的发生时间

　　早期发作ILD：用药后几天至几周。

　　延期发作ILD：用药后几周至几个月。

　　迟发ILD：用药后几年。

　　风险因素包括既往ILD病史、胸部放疗史、诱发ILD药物的联合应用、药物累积剂量等。

　　有报道吉西他滨单药ILD的发生率只有1.4%，当与紫杉醇联合使用时则增加至33%，伊立替康与紫杉联合应用ILD的发生率可从1.8%增加到12.5%。

　　排除一切就是它

　　因临床表现和影像学改变不具特异性，抗肿瘤药物相关ILD的诊断为排除性。

　　需要排除如下疾病

　　各种细菌、病毒和真菌感染；

　　潜在疾病进展如癌症肺转移；

　　其它原因引起的ILD如结缔组织病、职业暴露等；心源性肺水肿；

　　非抗肿瘤药物引起的ILD等。

　　ILD发病隐匿，常表现为慢性咳嗽、呼吸急促，渐渐表现为弥漫性肺泡损伤、间质性肺炎和肺纤维化、超敏综合征、毛细血管渗漏综合征。

　　抗肿瘤药物相关ILD治疗

　　停药。严重病例加用糖皮质激素，但应先除外感染。激素增减用量根据病情变化决定。

　　关于激素的用药和停药问题可点击学习→放射性肺炎激素治疗：如何用药？何时撤药？

　　支持治疗包括吸氧、平喘、机械通气。

　　预防为主：抗肿瘤治疗前要进行肺部影像学、肺功能检查，注意ILD风险因素。如果临床和影像学改变怀疑ILD则应进行支气管镜检以除外感染。