最新综述：基于水凝胶的光疗，对抗癌症和细菌感染

　　材料人首届科技资讯写作大赛自5月13日发布征稿通知以来（参赛详情请戳我），受到读者们的广泛关注。受到读者们的广泛关注。感谢支持单位Taylor & Francis Group，科学出版社，MDPI，National Science Review，Chinese Science Bulletin，Science China Materials，Science China Chemistry ，Nano-Micro Letters对本次大赛的支持！为了给更多材料人提供充分展示的窗口，大赛投稿时间将延期至7月20日。本文由东南大学张晓东投稿。

　　引言

　　光疗是利用光的辐照来治疗疾病的方法，主要包括光动力疗法和光热疗法等。近些年来，光疗及其联合疗法被逐渐应用于抗癌和抗菌领域中。另一方面，水凝胶因为能够在其内部的三维网络中保有大量的水，并在组成水凝胶的高分子和水介质中负载各种不同的功能性分子，所以在生物医学领域中有着广泛的应用，如用于药物或细胞的载体、组织工程和生物传感器等。特别地，将水凝胶作为药物输运系统在光疗中拥有独特的优势。

　　最近，东南大学的吴富根教授和美国密歇根大学的陈战教授（共同通讯）等人综述了水凝胶在光疗中的研究进展，并以“Hydrogel-based phototherapy for fighting cancer and bacterial infection”为题发表在Science China Materials期刊上。该文重点介绍了三种基于水凝胶的光疗方式：光动力治疗（PDT）、光热治疗（PDT）和含有光疗的联合疗法（PCCT），并总结了水凝胶作为药物载体在这三种光疗方式中的优势，最后讨论了水凝胶在光疗应用中的挑战，并展望了未来的发展趋势。全文的结构框架见图1。

　　图1 综述总览图

　　1. 简介

　　光疗作为一种新兴的疾病治疗方法，在癌症治疗和对抗细菌感染等方面有着广阔应用前景。光疗通常是利用某些药物在特定光照射下发生变化，如光敏剂可在光照射下发生光化学反应并产生活性氧，导致癌细胞和细菌的死亡；还有一些试剂在光照下可以产生热量，通过高热（hyperthermia）效应实现杀死细胞的目的。

　　另一方面，水凝胶是由高分子聚合、内部含有大量水的三维网络。因为其特殊的性质，水凝胶作为药物载体有着独特的优势。对于宏观凝胶（macrogel）来说，由于其较低的流动性，可以长时间停留在特定部位，并且实现药物缓释的效果；而纳米凝胶（nanogel）能够整合纳米颗粒和水凝胶两者独特的性质。将水凝胶作为光疗药物的载体，可以实现更好的治疗效果。

　　2. 基于水凝胶的光动力疗法

　　光动力治疗通常利用通过光敏剂在光照下会发生一系列光化学反应，产生单线态氧和其他活性氧，氧化组织和细胞中的各种生物大分子，最终使细胞死亡，达到治疗目的。由于单线态氧和其他氧自由基通常不具有选择性且寿命较短，所以将光敏剂精确输送到病灶区十分重要，而水凝胶恰好可以实现这一点。

　　2.1 基于纳米凝胶的光动力抗癌疗法

　　纳米凝胶同时拥有水凝胶和纳米颗粒的性质，在光动力治疗中通常具有以下几个优势：（1）可有效地达到肿瘤区：纳米凝胶的粒径较为合适，可以利用实体瘤的高通透性和滞留（EPR）效应，将药物分子递送到肿瘤区；（2）可降低光敏剂的全身毒性：将光敏剂分子包裹在纳米凝胶内部可以有效防止光敏剂的外泄，减少光敏剂在正常组织的富集；（3）可修饰性：在纳米凝胶的外部可以修饰靶向分子、成像试剂等，能够实现更好的治疗效果，同时可以追踪药物分子的分布和代谢情况。比如，研究人员在聚丙烯酰胺纳米凝胶形成过程中掺入光敏剂和荧光探针，并且在纳米凝胶表面修饰上靶向基团，实现诊疗一体化（图2）。

　　图2 聚丙烯酰胺纳米凝胶作为光敏剂载体的制备示意图2.2 基于宏观凝胶的光动力疗法

　　与纳米凝胶一样，宏观凝胶可以在内部包裹具有光响应能力的分子，甚至是纳米颗粒。但是，宏观凝胶一般没有靶向能力，需要预先判断出肿瘤的位置。然后利用宏观凝胶的低流动性或者光聚合反应形成水凝胶，将光敏剂长时间滞留在肿瘤区域，来减少光敏剂对正常组织的毒性。Fraix等人在宏观凝胶形成中同时掺入了光敏剂ZnPc和一氧化氮的光供体，光照下可产生单线态氧和一氧化氮两种有毒的物质，有望用于抗癌和抗菌（图3）。

　　图3 （a）一种包裹光敏剂的宏观凝胶的合成方法；（b）该宏观凝胶成胶前后的照片；

　　（c）分别用470 nm和650 nm的光照射下该凝胶的照片图2.3 基于宏观凝胶的光动力抗菌疗法

　　随着细菌耐药性的产生，传统的抗生素对细菌杀伤效果明显下降。而光动力疗法不易引起细菌的耐药性，被认为是一种可以有效对抗细菌感染的方法。同样，由于光动力治疗没有选择性，利用宏观凝胶的低流动性，既能够使光敏剂长时间滞留在病灶区，又可以通过调节宏观凝胶的性质，控制光敏剂分子的释放速率。

　　3. 基于水凝胶的光热疗法

　　在光热治疗中，通常使用光热试剂来提高病灶区的升温效果。根据病灶区升温程度的不同，可分为：不可逆的损伤疗法（高于48℃）、高热疗法（41–47℃）和低热疗法（低于41℃）。不可逆的损伤疗法能有效引起细胞坏死，但通常缺乏选择性；高热处理后，细胞内的生化反应速度大大提高，导致细胞内分子氧化程度加剧，但这一般不足以杀死细胞，需要与其他疗法联用；低热疗法对细胞影响小，主要用于物理疗法中。水凝胶在不可逆的损伤疗法中，可减少光热对正常组织的损伤，同时可实现一次注射多次治疗的效果（图4）；在高热疗法中，可作为药物载体，同时携带多种药物，实现联合治疗。

　　4. 基于水凝胶的联合疗法

　　与单独疗法相比，联合疗法能够产生协同治疗的效果，减少单一药物的使用剂量，同时能有效抑制耐药性的产生。而水凝胶因为能较为容易地包裹多种药物，常用作联合疗法的药物载体。

　　4.1 光动力与光热联合疗法

　　光在光动力治疗和光热治疗中都需要使用，如果选择一个合适波长的光激发，可以令光敏剂和光热试剂同时发挥作用。除此之外，基于水凝胶的光热和光动力联合疗法还有以下优势：首先，联合疗法比单一疗法的治疗效果好；其次，利用光热效应可以调控水凝胶中光敏剂的释放，还能增加肿瘤区域的通透性和氧含量，增强光动力治疗的效果。Xing等人在宏观凝胶中同时引入光敏剂和光热试剂，不仅增加了药物的滞瘤时间，而且光动力和光热联合治疗的效果要明显好于单一治疗的效果（图5）。

　　图5（a-b）瘤内注射后，载有光敏剂和光热试剂的水凝胶的药物释放比较；（c-d）体内抑瘤效果图。

　　4.2 光动力和化疗联合疗法

　　光动力疗法和化疗都对正常组织有很强的毒副作用，用水凝胶作为药物载体，可以减少药物的释放，同时实现局部光动力和局部化疗的效果。

　　4.3 光热与化疗联合疗法

　　如前文所述，高热疗法常用于联合疗法中，尤其是与化疗联用。高热处理后的细胞一般对化疗药物的敏感程度提升，因此可以较少化疗药物的剂量。同时，一些热响应的水凝胶可调节化疗药物的释放速率，实现可控药物释放。例如，研究人员将具有光热效应的聚多巴胺纳米颗粒、抗癌药物阿霉素和bortezomib（BTZ）同时包裹于水凝胶中，利用肿瘤区域的弱酸性和光热双重响应，控制药物释放（图6）。

　　4.4 其他联合疗法

　　由于疾病的复杂性，有些疾病仅用单一疗法很难有效治疗，所以通常需要多种疗法同时使用。除上述联合疗法外，水凝胶作为药物载体已被证明可于光动力/光热疗法/化疗、光热/基因/化疗等联合疗法中。

　　5. 总结与展望

　　由于光疗有一定的副作用，所以迫切需求局部治疗的方法。基于水凝胶的药物递送系统是实现这一目的的有效途径。宏观凝胶因为其固有的低流动性，可以长时间停留在特定部位；纳米凝胶继承了纳米颗粒载药的优势，如高比表面积、EPR效应、磁性和荧光性质等，赋予载药体系更多的性质。同时，宏观凝胶和纳米凝胶都可以较为容易地包裹药物，实现单一或多种方式的治疗。尽管如此，水凝胶作为光疗的载体，还有许多问题需要解决。首先，水凝胶对光敏剂产生单线态氧的效率和光热试剂产热效率的影响需要研究。为了临床需求，需要从更多角度评价水凝胶的生物安全性。最后，光疗在抗菌方面有着独特的优势，但利用水凝胶用作光疗抗菌的研究较少，未来需要会在此方面有更多的研究。

　　文献链接：Xiaodong Zhang, Liu-Yuan Xia, Xiaokai Chen, Zhan Chen*, Fu-Gen Wu*. Hydrogel-based phototherapy for fighting cancer and bacterial infection. Science China Materials 2017, 60（6）， 487?503，DOI:10.1007/s40843-017-9025-3