从 2017 美国临床肿瘤学会 ASCO 年会观察癌症药物最新发展趋势

　　IO 组合疗法大放异彩，长期实质效益逐渐显现综合多个 IO 试验在本次 ASCO 年会发布的成果来看，可以发现有多个 IO 组合疗法，例如 IO 合并化疗、放疗、标靶或 IO，例如 pembrolizumab 结合 cisplatin 与 5-FU 在晚期胃癌治疗，以及具实质效益的 IO 长期存活期数据，如 pembrolizumab 与 ipilimumab 互相比较在晚期黑色素瘤治疗达到 33.9 个月整体存活期（OS）的比例等。值得注意的是，在本此年会更是首次完整揭露 IO 结合 IO 的组合疗法在癌症治疗的效果与安全性，例如在 CheckMate204 试验（NCT02320058），nivolumab 结合 ipilimumab 用于黑色素瘤并脑转移的试验，主要疗效指标颅内临床受益率（intracranial clinical benefit rate）达 60%，初步显示出有不错的治疗成效；而在另外 Melanoma Institute Australia 研究机构所进行的临床二期试验（NCT02374242）也显示出 nivolumab 加上 ipilimumab 用相同适应症的治疗，颅内反应率（intracranial response）优于 nivolumab 单一疗法（42% vs. 20%）。

　　此外，在 CheckMate142 试验（NCT02060188），nivolumab 结合 ipilimumab 用于治疗 DNA 表现出 dMMR/ MSI-H 的移转性大肠直肠癌，ORR 达 54.8%，9 个月整体存活期达 87.6%，高于竞争对手 pembrolizumab 单一疗法的 ORR 36%。目前来看，IO 的组合疗法确实可增加反应率，但安全性的疑虑也要一并考虑，例如上述 nivolumab 结合 ipilimumab 的试验，其 Grade3 或 4 的不良事件即高达 52%。再者，即便 IO 单一疗法，虽然初期反应率不佳，但长期追踪来看，对于整体存活期是会有助益的。

　　从本次在年会公布的试验结果也可以看到，IO 疗法适应症除了在不同癌种与疾病阶段持续扩张之外，也开始往癌症早期辅佐性疗法（adjuvant therapy）与先导性疗法（neoadjuvant therapy）、癌症维持疗法（maintenance therapy）发展，例如 atezolizumab 的 OAK 试验（NCT02008227）。综合来看，IO 已开始逐步全面改变现行对固体肿瘤治疗的临床实务。

　　然而，IO 疗法虽然潜力庞大，但是并非没有缺点，IO 疗法会存在免疫相关的副作用（immune relevant AE）、客观反应率（ORR）仍无有效的提升，且在某些病患反而会加速癌症病情进展（hyper progression）等，也都是本次年会讨论的重点。

　　癌症高昂药价仍需解决办法

　　现今癌症治疗越趋昂贵，新癌症药物每人每年治疗成本超过 10 万美元已逐渐成为常态，基于癌症治疗的“financial toxicity”，在年会中有一群癌症临床专家发起从临床决策的角度寻求降低癌症治疗财务负担的可能性。例如在不影响疗效的情况下给予较低的剂量或较短的疗程，又或者从食物效应（food effect）着手来寻求剂量的调整等。

　　基于一项在早前 ASCO 2017 Genitourinary Cancers Symposium 所发布 Zytiga 在摄护腺癌治疗的研究，四分之一剂量的 Zytiga 搭配低脂早餐与标准剂量 Zytiga 相比较下，在摄护腺特定抗原（serum prostate-specific antigen，PSA）变化与无疾病存活期（PFS）几乎相同。因此在本次年会，即开始讨论规划扩大规模到 300 人的临床试验，以建立更多临床证据来支持从剂量着手以降低药品支出。然而，在年会中也存在不同的意见，有临床专家认为应该直接从药价控制着手而非去调整剂量。

　　预期高昂药价议题仍会持续延烧数年，直到药厂、政府、给付者、临床医师、病患团体找到更佳的解决办法。再者，随着 IO 各式各样的临床试验数据陆续揭露，IO 会对癌症临床实务造成典范转移已是不争的事实，大家对于 IO 药物甚至是 IO 组合疗法的成本效应（cost -effectiveness）与成本效益（cost-benefit）的讨论也将会是今后的备受关注重点。

　　CAR-T 疗法的可行性持续被拓展

　　环顾全球CAR-T 竞赛，主要的开发厂商为 Juno Therapeutics、Kite Pharma、Novartis、Bluebird Bio，Juno 在临床试验连番失利后，Kite 与 Novartis 已迎头赶上，两者皆有 CAR-T 产品已经提交美国上市申请，分别治疗非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）与 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia）。

　　在本次 ASCO 年会，Juno Therapeutics、Kite Pharma、Novartis、Bluebird Bio 皆公布 CAR-T 疗法的临床数据，然而最大的黑马是来自中国的南京传奇生技，其以 BCMA 为标的之难治疗的多发性骨髓瘤（multiple myeloma）临床试验（NCT03090659），高达 94%（33/35）的受试者获得缓解、客观缓解率（ORR）为 100%，初步显示出治疗结果相当优异。

　　然而要注意的是，该 CAR-T 疗法公布的临床试验数据为 Phase 1/2 期，如认为 CAR-T 疗法已可用来治疗多发性骨髓瘤，甚至称为“治愈”则过早下定论，CAR-T 在多发性骨髓瘤的实质效果仍有待更多试验来证实。再者，CAR-T 被预期的治疗价格可能高达 20 至 30 万美元，高昂价格会是此类细胞疗法未来面对市场无可避免的考验。

　　基因定序在癌症药物开发所扮演的角色越趋重要2017 年 5 月 23 日，pembrolizumab 获美国 FDA 核准用于表现 dMMR/ MSI-H 的固体肿瘤，开始宣示了单纯以基因序列的表现来界定药物适应症是可行的。很快的，在本次 ASCO 年会中，公布了 nivolumab 并用 ipilimumab 的组合疗法用于 DNA 表现 dMMR/ MSI-H 之固体肿瘤，颇有与 pembrolizumab 比拼的意味。此外，Loxo Oncology 也发布了以 larotrectinib 用于表现出 tropomyosin receptor kinase （TRK） fusion 癌症的治疗，涉及了 3 个临床试验共 17 个不同的癌种（NCT02637687、NCT02122913、NCT02576431），合计被确认的 ORR 高达 76%。

　　如 nivolumab 并用 ipilimumab 在 dMMR/ MSI-H 固体肿瘤的新适应症以及 larotrectinib 未来能够获准，这将确立基因序列差异可做为有效的生物标记，进一步做为标的族群筛选甚至是适应症而无关乎肿瘤的原生位置，然而每一个基因的变异能否成为有效的生物标记仍需要个别验证。

　　无独有偶，Foundation Medicine 在本次 ASCO 以 comprehensive genomic profiling（CGP）发布多篇发布多篇临床研究报告，并提倡使用次世代基因定序 NGS 与其技术平台 SmartTrials，协助药物开发与临床试验（详见 ASCO 2017：为精准医疗时代揭开新的里程碑）。这些都显示出广泛运用基因定序在药物开发、用药标的族群筛选等将成为常态。