溶瘤病毒疗法或将开启癌症治疗新视野

　　溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，近年来科学家们对溶瘤病毒疗法在癌症治疗领域的研究上产生了极大的兴趣，当然，他们也取得了很多研究成果，那么溶瘤病毒疗法到底是如何帮助有效抵御肿瘤进展呢?科学家们又是如何利用这种新型疗法或者同其它疗法联合来治疗癌症患者呢?如今溶瘤病毒疗法的研究现状又是如何呢?本文中小编对近年来相关研究进行了整理，分享给各位!

　　【1】上海巴斯德所在新型溶瘤腺病毒抑瘤研究中取得进展

　　4月18日，国际学术期刊Oncotarget发表了中国科学院上海巴斯德研究所周东明课题组的最新研究成果，题为A Novel Oncolytic Adenovirus Based On Simian Adenovirus Serotype 24。

　　近年来，溶瘤腺病毒因其创新性和疗效成为肿瘤治疗领域的热点。通常溶瘤腺病毒以人5型腺病毒(AdHu5)为载体，但人群中普遍存在针对AdHu5的中和抗体，影响其疗效;并且，AdHu5的Hexon蛋白与血液中的凝血因子X(FX)结合，导致该腺病毒在肝脏累积，影响AdHu5的肿瘤靶向性。因此，溶瘤腺病毒的效能和靶向性有待进一步提高和完善。由于黑猩猩型腺病毒如AdC7在人群中很少流行，人群中一般不存在相应的中和抗体，不会被针对AdHu5的抗体所中和，AdC7的Hexon蛋白也不与FX结合。因此，AdC7可发展为一种理想的溶瘤病毒载体平台。

　　【2】总体生存率翻番!溶瘤病毒显著治疗 p53 突变乳腺癌

　　Oncolytics Biotech 宣布数据显示，携带 p53 突变的转移性乳腺癌患者经免疫肿瘤病毒新药 REOLYSIN 联合抗紫杉醇治疗后，总体生存率(OS)有统计学上的显着改善(p=0.03)。这一名为 IND 213 开放标签的随机 2 期研究结果在 2017 年美国癌症研究协会(AACR)年会上得以公布。

　　乳腺癌是一危及生命的重大疾病。2016 年，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)报告了近 25 万例新增乳腺癌病例，其中 4 万多的患者死于该类癌症疾病。

　　Oncolytics 是一家致力于免疫肿瘤病毒药剂 REOLYSIN 的生物技术公司，将其开发作为各种肿瘤类型的潜在治疗方法。该化合物选择性诱导肿瘤细胞裂解，并通过先天和适应性免疫应答促进肿瘤的炎症表型，以此机理来治疗各种癌症。该公司的肿瘤科临床开发计划强调三大支柱：联合化疗引发选择性肿瘤细胞裂解;免疫组合产生适应性免疫应答;免疫调节剂(IMiD)组合以促进先天免疫应答。除了针对乳腺癌的注册临床研究外，涉及 REOLYSIN 联合免疫检查点抑制剂和 IMID 靶向治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的研究也在进行之中。

　　【3】Nature子刊：溶瘤病毒可协同PD-L1抗体抗癌

　　溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂是目前癌症药物研究中的两个热门领域，两者均在临床试验中展示出了抗癌潜力。最近，来自美国匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的科学们发现，如果合理组合这两种疗法，就有可能达到协同作用，合作产生更强大的抗癌效果。这项最新研究发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。

　　溶瘤病毒是指将天然的或经过基因重组的病毒选择性地感染癌细胞，通过病毒自身的功能杀死并裂解癌细胞。这时，若再加以一定的免疫刺激，破裂的癌细胞能够引起系统性的免疫反应，引导免疫系统对其它癌细胞展开攻击。美国FDA已经批准了talimogene laherparepvec (T-VEC)用于治疗黑色素瘤，它是一种基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒疗法。

　　免疫检查点抑制剂正在广为人所知，CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂都是通过阻断癌细胞抑制机体免疫功能的信号通路，来激活免疫系统对癌细胞展开攻击。不过，目前获批的PD-1/PD-L1抑制剂只能针对表达一定程度PD-L1的肿瘤，而对于那些不表达或者表达较少PD-L1的“冷”肿瘤无能为力。

　　【4】Cancer Cell：利用溶瘤病毒靶向肿瘤 增强肿瘤免疫治疗敏感性

　　最近，国际学术期刊Cancer Cell在线发表了匹兹堡大学研究人员的一项最新研究进展，他们利用工程改造的溶瘤病毒靶向前列腺素E2(PGE2)改变了肿瘤内部的免疫状态，增强了耐药性肿瘤对免疫治疗的敏感性。该研究为进一步拓展癌症免疫治疗的应用，增加治疗效果提供了新方法。

　　免疫疗法是目前非常具有应用前景的癌症治疗方法，但是肿瘤对免疫治疗的抵抗由哪些因素所介导至今仍不完全清除，深入挖掘这些因素对于提高免疫治疗的效果具有非常重要的意义。之前随机临床试验的成功增加了人们对于溶瘤病毒治疗用于癌症免疫治疗的期待。

　　在这项最新研究中，研究人员发现肿瘤内的前列腺素E2(PGE2)是导致肿瘤对 溶瘤痘苗病毒治疗等免疫疗法产生抵抗的关键介导因子。PGE2水平增加与趋化因子表达受到抑制以及粒细胞髓系来源的抑制性细胞(MDSC)增加存在关联性，这些都会导致免疫疗法治疗潜能的丧失。

　　【5】溶瘤+检查点抑制剂，肿瘤免疫治疗的新方向!

　　肿瘤免疫治疗领域的绝对霸主百时美施贵宝(BMS)近日又有了新动作。该公司近日宣布与PsiOxus Therapeutics公司达成一项独家临床合作协议，评估PsiOxus公司的实验性药物enadenotucirev与百时美PD-1免疫疗法Opdivo(nivolumab)联合治疗一系列肿瘤类型的晚期癌症患者的潜力。

　　enadenotucirev是一种系统性(全身性)给药的溶瘤腺病毒疗法，具有免疫刺激作用，而Opdivo旨在减轻免疫抑制作用。之前的临床研究数据显示，enadenotucirev通过静脉注射能够达到并选择性感染癌细胞。此次临床合作将开展多个I期临床研究，以确定将这2种药物联合用药是否能显著提高实现客观缓解的患者比例、肿瘤缩小的程度，以及缓解的持久性。

　　百时美施贵宝全球临床研究首席Jean Viallet表示，此次合作将继续扩大该公司的Opdivo临床开发，同时将探索溶瘤病毒是否能够提供一种互补性的机制，来解决对免疫肿瘤(I-O)疗法有耐药性的肿瘤。该公司非常高兴能与合作伙伴PsiOxus共同评估Opdivo+enadenotucirev组合疗法，来加速对这种组合方式潜力的认识，将其作为一种新的治疗选择用于癌症的治疗。

　　【6】与肿瘤囊泡联合——溶瘤病毒颗粒输送路径再添高效渠道

　　3月初，全球知名学术杂志《Biomaterial》上，一篇《Delivery of oncolytic adenovirus into the nucleus of tumorigenic cells by tumor microparticles for virotherapy》被刊登，该文章内容指出，肿瘤囊泡作为一种全新载体，其本身的亲源性和本身从肿瘤细胞离心分泌等特性，让其包裹溶瘤病毒后，能更精准释放溶瘤病毒的疗效。

　　Biomaterial是全球在生物材料方面影响力颇大的学术类杂志。该文章的刊发，意味着国内首创的肿瘤囊泡生物免疫治疗技术与当下最热门的溶瘤病毒疗法具有结合并应用的价值。

　　据了解，去年，美国食品药品监督局(FDA)发文称，已经批准安进(Amgen)的溶瘤病毒疗法(oncolytic virus therapy)用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，而在抗癌技术还无明确突破性进展的情况下，美国FDA的此番"授权"，让溶瘤病毒成为一种新的被官方认可的抗癌手段，被世界医学界广泛关注。

　　【7】Nat Med：溶瘤免疫治疗或是对抗肝癌新利器

　　近日，研究人员通过研究发现，病毒使肝癌的生存期翻两番，这一惊人的研究结果发表在近期出版的Nature Medicine杂志上。

　　这是一个公司(Jennerex Inc)主导的II期临床随机对照试验，第一作者来自于韩国釜山国立大学，通讯作者来自于该公司。研究的主角是一种溶瘤免疫治疗，叫做JX-594(商品名：Pexa-Vec)。JX-794是一个牛痘病毒但不表达腺苷激酶(TK)从而确保了对肿瘤细胞的选择性(减少对正常分裂细胞的感染)，并插入了人源粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和β-牛乳糖基因，分别用于促进机体免疫和用于测量病毒的复制情况。这个溶瘤免疫治疗不同于传统的免疫治疗，因为它不仅激活免疫还有直接的溶解肿瘤的作用。

　　研究设立了两个分组，比较高低两个剂量JX-594瘤内注射的临床疗效和安全性，并评估两者所激发的免疫反应。因为在早期分析中发现高剂量具有明显的生存优势，故而提前结束的了病人的入组。一共有30名晚期肝癌患者参加该研究，患者随机接受高剂量(16例)或低剂量(14例)JX-594瘤内注射治疗，每名患者接受3次治疗，分别在第1、15和29天。

　　【8】PLoS ONE：缺氧调节的溶瘤腺病毒基因治疗

　　6月15日，PLoS ONE在线报道了缺氧调节溶瘤腺病毒治疗肿瘤的研究进展。缺氧是一个微环境因素，有助于肿瘤细胞的侵袭，进展和转移。缺氧肿瘤细胞往往会比常氧肿瘤细胞表现出更大的放化疗抵抗能力。这表明人类需要新型抗癌疗法有效地消除缺氧肿瘤细胞。

　　以往研究发明了肿瘤特异的复制性溶瘤腺病毒(OBP-301：Telomelysin)。其中，人端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子驱动病毒E1的表达。 hTERT基因启动子活性已经被证明可被缺氧所上调。研究者由此推测，在缺氧条件下，具有hTERT启动子的OBP-301腺病毒的抗肿瘤效率将高于野生型5型腺病毒(AD5)。

　　本研究比较了OBP-301和Ad5在常氧(20%氧)或缺氧(1%的氧气)条件下对人类癌细胞的抗肿瘤作用。低氧条件促进缺氧诱导因子-1α在细胞核积累，并上调人类癌细胞中hTERT启动子活性。缺氧条件下OBP-301的溶瘤效果明显比Ad5高。与溶瘤效果相一致的是，OBP-301复制能力在缺氧条件下也高于Ad5。

　　在人类异种移植瘤模型小鼠肿瘤的缺氧区域内，研究者检测到了OBP-301介导的E1A表达。

　　【9】Nature Medicine：抗癌病毒研究新进展

　　溶瘤病毒是癌症治疗中很有前景的一种途径。基因工程研究的进步能够帮助科学家们制造出针对不同突变类型的癌症细胞的溶瘤病毒，从而可以更好的抗击肿瘤。而且相关基因的加入，可以使得溶瘤病毒的效果加强。例如，病毒携带抗肿瘤基因到相应的地方，从而可以增强病毒抗肿瘤能力。

　　溶瘤病毒抗肿瘤很关键的是如何突破癌细胞抗病毒的防御系统，进而打破癌细胞对溶瘤病毒的抗性。在溶瘤病毒释放的过程中，肿瘤细胞首先被破坏，然后与肿瘤相关的抗原释放进入血液，并被免疫细胞所识别，导致针对肿瘤癌细胞的免疫激活。这就是病毒可以导致癌细胞被破坏的不同机制，不仅可以调动免疫系统，也可以通过病毒直接破坏。

　　然而，实际上，在很多不同的肿瘤类型中，溶瘤病毒抗肿瘤的效果并没有这么一致和高效。一种解释是，癌症相关的成纤维细胞相对于正常的成纤维细胞，更加容易受到溶瘤病毒的感染。这是因为癌症相关的成纤维细胞和肿瘤细胞之间存在着许多信号通路网络。这是通过肿瘤分泌的TGFbeta和癌症相关成纤维细胞分泌的FGF2介导的。FGF2可以导致肿瘤细胞中最基础的抗病毒机制的弱化。这些研究证明了在肿瘤细胞微环境可能成为决定抗肿瘤的病毒治疗效果的关键因素。

　　【10】Cancer Res.：肿瘤细胞遭溶瘤病毒感染后发出清除病毒警报

　　根据来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心–Arthur G. James肿瘤医院和Richard J. Solove研究所(The Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute)的研究人员开展的一项研究，感染着肿瘤杀手病毒(tumor-killing virus)的脑瘤细胞释放一种起着“警铃(alarm bell)”作用的蛋白来通知其他的肿瘤细胞即将来临的病毒感染，并能够让它们发动对病毒的抵抗。相关研究结果于2012年3月15日发表在Cancer Research期刊上。

　　这些被感染的肿瘤细胞将一种被称作CCN1(Cysteine rich 61， 译者注：也称作CYR61)的蛋白释放进细胞之间的狭窄空间中，而且在那里这种蛋白启动抗病毒反应。这种反应限制溶瘤病毒(oncolytic virus)在肿瘤内传播的速度，降低它杀死癌细胞的能力，从而限制利用这种病毒进行抗肿瘤治疗的效果。

　　这项研究提示着肿瘤细胞一般来说可能能够利用这种机制来有助于控制病毒复制，同时也提示着阻断这一反应很可能改善治疗神经胶质瘤(glioblastoma)的溶瘤病毒疗法，并可能改善未来的基因疗法。

　　溶瘤病毒在肿瘤细胞中复制并杀死它们。已有实验表明这种病毒有望用于治疗神经胶质瘤---脑癌中最为常见和最为致命性的形式。患有神经胶质瘤的病人在确诊之后平均只能存活大约15个月，所以人们急需要一种新的疗法。

　　本文来源自生物谷