CAR-T业界权威Renier Brentjens谈癌症免疫治疗

　　美国朱诺治疗公司的科学创始人，MSKCC的Renier Brentjens博士是CAR-T癌症免疫治疗业界的权威人士。近期，他和我们一同分享了关于癌症免疫治疗的心得。

　　2017年10月22-26日由冷泉港亚洲举办的Tumor Immunology &Immunotherapy学术会议在苏州举办。美国斯隆凯特琳（MSKCC，Memorial Sloan Kettering） 癌症中心的Renier Brentjens医学博士作为嘉宾在会议上做了演讲，并在会后接受了我们的采访。

　　Renier Brentjens博士是专门治疗急慢性白血病的内科肿瘤学家，同时也是创下生物技术发展史上融资记录的初创公司——朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）的科学创始人。他致力于利用病人自身的免疫系统为某些白血病和淋巴瘤开发新的治疗方法。主要就是大名鼎鼎的CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）：对病人免疫细胞进行遗传操作，以识别和杀死自己的癌细胞。

　　1CAR-T的疗效与研究

　　针对白血病，CAR-T第一例治愈的病人是名儿童——Emily Whitehead，她到现在都没有复发。那在成人中CAR-T疗效如何？如何进行研究？关于这些问题，Brentjens博士对我们做了解答。

　　生物探索：成人白血病是比较难治的，CAR-T在成人中作用如何？

　　Brentjens博士：这要回到2009年，我们用CAR-T细胞处理53名成年病人。这些病人中百分之八十都有反应。从这样的结果我们认为CAR-T能够有效缓解成人B细胞急性淋巴白血病（因为目前大多数的CAR-T针对的是表达在B淋巴细胞上的CD19抗原）。尽管不是百分之一百，在临床上70-90%完全缓解后的一段时间内肿瘤还是会复发。下一代CAR-T 应该能够提高反应率，能够更持久。CAR-T在成人B细胞急性淋巴白血病患者中起了作用，让体内暂时检测不到肿瘤细胞。这是治疗的希望，也是免疫疗法征途的开始。

　　生物探索：既然儿童和成人白血病CAR-T治疗有难易，那么除了年龄差异，还有什么影响 CAR-T的反应？

　　Brentjens博士：儿童T细胞对外来抗原的识别和排异反应相对较弱，副反应也要小一些。这是儿童白血病CAR-T治疗容易成功的原因之一。

　　从CAR-T的反应上来讲，肿瘤中分离出来的T细胞表达PD-1，治疗效果受PD-L1的影响，所以我们和另一家研究机构合作结合检查点抑制剂来提高T细胞活性。即使在不同的人群中，不同的个体，如何设计和选择CAR部分，找到对大部分成年人都起作用的肿瘤特异性抗原非常重要。

　　生物探索：为了选择更好的CAR部分如何进行进一步研究呢？是在小鼠身上吗？结果和人类有可比性吗？

　　Brentjens博士：免疫治疗上的研究工作大部分是在小鼠身上进行的，用小鼠的CAR修饰T细胞处理癌症小鼠。为了获得在人类身上治疗的可比性，再用人的CAR-T来处理注射了人类癌细胞的小鼠。这也是我们实验室感兴趣和正在做的工作。

　　2CAR-T的推广和前景

　　目前美国FDA相继批准两款CAR-T疗法上市，大家对CAR-T的推广和前景也都非常感兴趣。我们也询问了Brentjens博士这些内容。

　　生物探索：在白血病中的成功是否说明血液癌症的问题可以得到解决？

　　Brentjens博士：CAR-T在白血病中起作用给了大家很大的希望，很大病人完全缓解了。随着进一步的研究，和对CAR-T的改造，适用人群扩大了，但是单单在B细胞癌症上，我们都还有很长的路要走。

　　另外血液癌症方面的慢性白血病和T细胞癌症是非常不同的，还有待找到合适的特异性抗原。CAR-T细胞治疗会是扭转血液癌症的主要手段，但是还需要时间。

　　生物探索：您如何看待CART的未来？有可能用到实体瘤吗？

　　Brentjens博士：我在会议的报告上讨论过这一点，应用到实体瘤存在一些问题。调节性T细胞，肿瘤相关的免疫抑制信号会抑制CAR-T细胞。所以设计下一代CAR-T是要能在肿瘤微环境生存下来，而且能改变微环境，这样才能有效杀伤实体瘤的癌细胞。

　　生物探索：在您看来推广CART治疗还有哪些问题？

　　Brentjens博士：即使现在FDA批准的CAR-T疗法上市，但还是只限于一些特殊的癌症中心。这可能是很多原因造成的：防止副反应的措施，操作的技术水平，另外生产这些细胞需要一定的设备和条件。当这种治疗更易被掌握的话，会普及化。企业界也应该会找到更容易生产这些细胞的方法，让这种疗法变得更便宜更容易获得。在未来5年也许是10年，人们将不用长途跋涉到大城市的医疗中心进行CAR-T治疗。