Cell：挑战常规！很多癌症药物组合的疗效源自药物的独立作用

　　在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现很多获得FDA（即美国食品药品管理局）批准的癌症药物组合的疗效并不是由于药物之间的协同相互作用，而是由于药物的“两面下注（bethedging）”。相关研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上，论文标题为“CombinationCancerTherapyCanConferBenefitviaPatient-to-PatientVariabilitywithoutDrugAdditivityorSynergy”。

　　通过对15项临床试验的数据进行重新分析，这些研究人员发现与单一药物治疗相比，在药物组合治疗中，每种药物的独立作用---指的是一种药物并不增强另一种药物的疗效---能够准确地解释大多数癌症药物组合治疗中增加的存活期。

　　这些研究人员说，患者之间的遗传变异导致不同的药物反应，而且利用多种药物治疗患者群体会提高患者受益于至少一种药物治疗的可能性。

　　这些发现不同于当前针对药物相互作用提出的假设---通常将多种药物治疗获得的益处归功于这些药物之间的协同作用。然而，这些研究人员提醒到，这不应该被解释为降低了药物组合治疗对患者的价值。相反，他们声称在没有完全理解疾病的情形下，药物独立作用代表着一种开发更好的组合治疗策略的强有力方法。

　　比如，重点关注让患者对至少一种药物作出反应的几率最大化可能支持依次地而不是同时地对患者进行多种药物的治疗，因而降低药物组合在一起时的副作用，从而使得更高的药物剂量发挥疗效并且潜在地降低治疗成本。

　　论文通信作者、哈佛医学院系统药理学教授、哈佛医学院治疗科学项目系统药理学实验室主任PeterSorger说，“我们的研究为重新思考应当如何和为何要联合给药提供一种概念框架。”

　　Sorger补充道，“药物独立作用提供一种更简单的更令人满意的解释，这能够有助医生们更好地使用现存的药物，有助患者产生更少的不良反应，也有助制药公司开发出更好的充分实现精准医疗潜力的药物组合。”

　　这些结果强调了开发鉴定出哪些患者对哪种药物作出最好的反应和让治疗成功的几率最大化的新方法的重要性。

　　论文第一作者、哈佛医学院系统药理学实验室研究员AdamPalmer说，“癌症药物组合治疗的积极结果经常被理解为患者需要两种或两种以上的药物来缩小肿瘤和让这些患者好转，但是我们的分析结果提示着情况往往不是这样。很多患者可能仅对其中的一种药物作出反应，其他的药物可能没有什么作用，但会产生毒副作用。”

　　观念转变

　　药物组合是现代癌症治疗的主要手段，这得到了众多临床试验的支持，这些临床试验表明接受两种或两种以上药物治疗的患者比接受单一药物治疗的患者作出更好的反应。

　　大多数药物组合的设计是基于合理的生物学原理：靶向相同的或互补的分子通路的药物应当能够增强彼此的疗效。这种相加或协同的作用被认为降低肿瘤对药物的耐受性，并且允许使用更低的药物剂量来减轻毒性。

　　由于人类癌症的遗传和分子变异性，人们很难预测一种药物是否对任何一名患者都是有效的。即便在受控的实验室实验中对不同的肿瘤细胞培养物测试过的癌症药物而言，这种不可预测性也是适用的。基于这一点，Palmer和Sorger研究了这种变异性是否导致药物组合的临床疗效。

　　为此，他们重新分析了人体临床试验数据，在这些数据中，对药物组合治疗和单一药物治疗的结果进行了比较。

　　比如，近期利用FDA批准的两种治疗黑色素瘤的免疫治疗药物易普利姆玛（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）开展的一项III期临床试验发现这两种药物的组合治疗允许一半的患者能够存活超过13个月，同时这些患者的病情未发生恶化。相比之下，一半仅使用易普利姆玛或纳武单抗治疗的患者分别存活了超过3个月和7个月，同时这些患者的病情受到控制。

　　接下来，Palmer和Sorger利用计算模型模拟了如果患者仅接受一种与这些患者的肿瘤更好匹配的药物治疗，那么这些患者如何作出表现。这些研究人员预测到在这种情况下，一半的患者应当存活超过14个月，同时这些患者的病情不会恶化，这个数字几乎反应了实际的临床试验结果。

　　在这些研究人员分析过的大多数临床试验（包括针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和转移性黑色素瘤的临床试验）中，这种模式都得到验证，这提示着独立的药物作用能够解释很多药物组合的疗效。大约三分之一的临床试验数据并不匹配他们的模拟结果，这提示着这些数据代表着真正的药物协同相互作用。

　　这些研究人员也分析了一个数据库，在这个数据库中，几十种药物组合治疗和单一药物治疗在上百种移植到动物体内的人肿瘤中进行过测试。他们发现，在这些实验中，药物独立作用解释了药物组合在几乎所有药物和肿瘤类型中的优越性。如果药物存在着协同的相互作用，那么最好的个人化药物组合治疗要比最好的个人化单一药物治疗更加有效。然而，他们的分析结果揭示出最好的单一药物治疗取得的生存期与最好的药物组合治疗在统计学上并无差异性。

　　未来框架

　　在利用接受两种药物组合治疗的患者群体中，一组患者将对其中的一种药物作出反应，一组患者将另外的一种药物作出反应，一组患者对这两种药物都作出反应，一组患者对这两种药物都不作出反应。如果存在药物协同作用的话，那么这仅在一小部分对这两种药物都作出反应的患者中鉴定出，这意味着大多数患者仅受益于药物的独立作用。

　　Palmer说，“我们模拟了独立发挥作用的药物两面下注对患者群体产生的影响，而且我们的模型与这些观察到的数据完全一致。这种分析将对药物组合治疗的思考角度从分子原理转移到概率原理上。即便我们无法预测哪些患者需要哪些药物，这一点也是有用的，这一发现是推动精准医疗的一个强有力的论据。”

　　这种框架也允许研究人员通过评估当不存在协同反应时的药物组合的基准益处来鉴定出真正地发挥协同作用的药物组合和更好地设计临床试验。增强彼此疗效的药物应当超过药物独立作用预测到的益处。

　　Sorger说，“如此多的药物符合这一预期的事实告诉我们真正存在多少更好的药物组合。我们的发现仅强调了我们在单个患者的水平上改进我们对药物作用机制的理解的重要性。”

　　他补充道，“当我们使用药物组合时，我们想要的是更大的成功出击和降低不良反应的几率。我们应当把重点放在如何鉴定出患者对哪些药物作出反应，并将它们与其他的药物分开。”

　　在这项新的研究期间，Palmer和Sorger发现，独立作用的想法并不新鲜，实际上它在几十年前就被提出了。在20世纪50年代和60年代，人们已提出药物组合治疗能够被用来克服肿瘤变异，但是随着科学家们着重关注协同作用的遗传和分子原理，这种概念已被边缘化了。然而，在当时测试这种想法的数据是不能够获得的。

　　Sorger说，“现代的数据科学有助我们重新发现一种思考药物组合的方法，我们相信这将有助我们开发新的药物和治疗现今的患者。当我们更深入地研究药物组合时，我们意识到我们对药物组合知之甚少。科学的进步要求我们不断地重新评估和改进我们的想法。基本上，基础研究能够有助作出更好的实际解决方案。”（生物谷Bioon.com）