PD-1/PD-L1后进者还有机会吗

　　5月9日，医药魔方记者在一场肿瘤免疫治疗论坛上听到了来自产业界及临床界的多位专家对PD-1/PD-L1组合疗法前景的看法。

　　迈博斯在2017年11月向CDE递交了其首个PD-L1项目MSB2311注射液的临床试验申请，目前处于“在审评审批中”状态，而在美国的I期临床试验已经启动。该公司临床开发及运营负责人万云涛告诉记者，截止到2017年5月，仅Keytruda开展的临床试验就有268个，Opdivo则达到242个。如今，这两款热门药物的临床试验数量均突破300个(Keytruda接近400个)，临床试验竞争非常激烈。

　　北京大学肿瘤医院副院长沈琳是肿瘤领域的知名专家，她主导的项目主要是聚焦在国内患者高发的胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、消化系统神经内分泌肿瘤等消化道肿瘤领域。她告诉医药魔方，从疾病适应症角度看，竞争最白热化的战场是肺癌领域，尤其是在抢夺一线治疗的机会。

　　三生制药首席科学官(CSO)朱桢平对PD-1/PD-L1的众多临床试验开展持谨慎态度。他回想起30多年肿瘤医生比较敢于尝试临床试验，也迅速推动了化疗技术的飞速发展。不过在他看来，当制药界也把主要精力放在PD-1/PD-L1上，对整个医学发展而言，并不是好的现象，大量的PD-1/PD-L1临床试验会占用较多的临床资源，甚至导致一些创新者不敢去尝试其他新兴的靶点。

　　技术差异化

　　如果说PD-1/PD-L1领域的竞争已经白热化，但这并未阻挡投资人的热情。也是在本月初，基石药业获得了2.6亿美元的融资，与此同时，迈博斯也完成了4000万美元的B轮融资。

　　沈琳肯定了肿瘤免疫疗法的迅速进展，也也指出PD-1/PD-L1在胃肠道等消化系统肿瘤领域的开发应用相对滞后。尽管Opdivo和Keytruda用于三线治疗胃癌已经在日本和美国获得批准，但是随后这两个药物单独使用二线治疗胃癌的疗效都不如化疗。她指出，虽然大家的最终目标都是希望能够实现一线治疗，但也要认清现有疗法不可能影响所有瘤种的事实。

　　在复旦大学附属肿瘤医院从事I期临床试验中心工作以及抗肿瘤新药的早期临床研究的季冬梅则表示，从适应症角度而言，仅非霍其金淋巴瘤有100多种亚型，而现有企业多将PD-1/PD-L1的适应症聚焦在大B型细胞淋巴瘤方面，而在NK细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤方面的尝试就较少。此外在头颈部肿瘤上，鼻咽癌的获益效果相对较好能达到30%，而在其他部位的头颈部肿瘤，目前已有的PD-1/PD-L1药物效果并不乐观，也是值得去挖掘的。

　　现罗氏上海创新中心负责人王在琪曾经在默沙东负责Keytruda的注册及临床试验。他告诉记者，在某些难治性癌症中，通过化疗会有90%进展，即使加上了PD-1/PD-L1，仍然有75%进展。由此可见目前的联用效果并非让人们非常满意。这说明，“肿瘤治疗还有很多机会值得改善。”

　　如何去改善这个过程，则是仁者见仁智者见智。而对于研发企业而言，最好的办法则是尽最大能力去优化自己的产品了。

　　万云涛透露，迈博斯通过开发第二代人源化治疗用PD-L1抗体。和现有国外批准上市的PD-L1抗体结合的表位不同，该抗体与PD-L1的结合有独特的pH依赖性，利于抗体在肿瘤组织内的回收利用和穿透，同等剂量在动物模型中表现了更好疗效。

　　与迈博斯既是竞争对手也是合作伙伴的苏州康宁杰瑞董事长/CEO徐霆告诉记者，他们PD-L1是通过骆驼免疫文库筛选出来的，目前显示高水溶性、高表达水平、高热稳定性等诸多优势。去年1月，这款PD-L1单域抗体KN035临床试验获得国家药监局的批准，目前进展最快的适应症已经到了Ⅲ期。

　　策略多样化

　　一般Ⅰ期临床试验中通常选择不同瘤种进行试验，即使是基于一些不能完全预测人体试验结果的动物试验结果的在研药物，也可能成为一种新的治疗手段。对于像沈琳和季冬梅这样深耕在一线的肿瘤治疗医生，他们的看法是，哪怕是只有极少数的获益概率，对于患者而言都是最后一根“救命稻草”，自然不会放弃每一种潜在疗法。

　　据悉，60%的临床试验不是由企业发起，而是由具有临床试验资质医院的肿瘤医生自发发起的，他们希望尝试更多的治疗可能。

　　在胃肠道肿瘤上，PD-1/PD-L1并没有像治疗非小细胞肺癌那样按照三线、二线、一线“稳扎稳打”，甚至是处于比较滞后的水平。沈琳告诉记者，这很大程度上与整个领域脚步走得太快有关，并没有仔细研究消化系统疾病的特点。目前在消化道肿瘤领域的获益不到三分之一，但是一旦获益，会大幅延长生存期。她也反问道，有没有可能通过改进试验效果评估策略，或者是通过生物标记物筛查，找出最可能获益的人群?

　　王在琪告诉记者，默沙东在国内申报Keytruda临床采取的是完全不同于国际市场的策略。根据他的经验，就是一方面要考虑中国疾病情况，还要考虑将来联合治疗，甚至是患者生存期，肿瘤细胞的增殖情况等等。

　　万云涛说，PD-1/PD-L1单药治疗的效果是有限的，而组合疗法的可能性则是无限的，可以组合的对象遍布免疫治疗、小分子疗法、化疗/放疗、癌症疫苗、溶瘤病毒等领域的多种形式。他推测，跨国药企一贯作风是把能想到的组合都有布局，初创企业若想在临床策略上制衡大药企，对于没有疗效优越性或其他分化特色的产品显然是挑战巨大。

　　在季冬梅看来，联合疗法应该遵从三原则：单药有效;作用机制、时间、空间不作用;有协同或相加的作用而不是拮抗或相减的作用。

　　徐霆补充道，他们不仅在考虑多个药物的组合疗法，还在开发双靶点的抗体药物，甚至是与PI做一些sponsor联合研究项目，尝试更多的治疗可能。

　　后来者居上?

　　记者获悉，针对PD-1/PD-L1以及CTLA-4等靶点的肿瘤免疫治疗抗体新药，单独使用或者与其他治疗联合使用，已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微卫星高度不稳定的实体瘤。

　　但通过与一些专家对话发现，虽然不太合适用“后来者居上”来形容，但也未必没有超越的可能。会不会有更好的下一代PD-1/PD-L1产品出现?答案显然不是否定的。

　　沈琳表示，就目前已有药物而言，对于PD-L1阳性或者TMB高的食管癌，可以用现有PD-1药物;但对于目前胃食管癌症不是很敏感的肿瘤，现有的联合治疗给可能会带来较大的副反应。

　　季冬梅举例告诉记者，即使是采用已经上市的PD-1/PD-L1药物，也会发生一些非预期不良反应。譬如她曾在临床实践中发现，一位采用已经上市的PD-L1单抗治疗的鼻咽癌患者，肿瘤细胞得到了很好的控制，但是第十次输注后出现结膜红肿的现象;此外还有一位接受PD-L1单抗治疗的食管癌患者，用药两疗程后肿瘤明显退缩，但发生带状疱疹的现象。她们也是在后来通过查资料发现，PD-1/PD-L1带来的是一种免疫重建过程，会产生带状疱疹的副反应。

　　IQVIA大中华区商务发展副总裁郭彤则提醒道，在群雄四起的I-O年代，鹿死谁手还不能过早下决定。但是对于后进者而言，需要花费更多的财力与已上市的药物进行头对头的大Ⅲ期临床试验则是毋庸置疑的。同时，有没有足够的数据来证明单药有效或者是两种药物联用会实现1+1≥2的效果则是摆在监管机构、统计师面前的挑战。作为统计师，他则偏保守地希望，大家步子放?慢一些，让试验设计的更完善，I-O领域进展迈得更稳健些。

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