新观点!RB缺失不仅使细胞增殖失控，还改变治疗靶点!

　　RB基因是人类最早发现的抑癌基因，RB在细胞周期调控中发挥重要作用(经典功能)，从而抑制肿瘤细胞不受控制的增殖。

　　细胞周期调控中，生长因子等活化细胞周期依赖蛋白CDKs，并磷酸化RB使其失活，从而阻滞细胞周期。

　　非经典RB信号通路促进组蛋白修饰，并以不同于调控细胞周期的方式调节染色体结构。这些功能对化疗药物应答和抗癌药物耐药性有一定意义。这一观点为RB在未来临床研究的方向提供了全新视角。

　　RB缺失改善化疗和放疗应答

　　RB缺失可以影响细胞对多种癌症治疗方案的应答。值得一提的是，用于阻断细胞增殖的药物，如依赖于RB的激素受体拮抗剂，RB缺失细胞对DNA损伤剂更敏感。

　　RB缺失与DNA损伤药物的应答改善相关。一项关于浆液性卵巢癌的临床研究中，RB缺失与细胞增殖水平无关，但与化疗后较长的生存期相关。在RB阳性癌症患者中，DNA损伤剂和放射治疗诱导RB依赖的G1细胞周期阻滞，这可能也解释RB对化疗的敏感性。

　　相比之下，RB的非经典功能提供了一种更简单更直接的解释。从RB分布于整个基因组，并可促进基因组稳定性来看，RB状态与DNA损伤剂的敏感性存在关联性。相对应地，临床上，RB缺失便可用于预测DNA损伤剂治疗方案的敏感性。

　　靶向治疗中的RB缺失

　　分子靶向治疗通过利用肿瘤细胞特有的依赖性改善患者预后。已有研究证明，RB缺失可能导致靶向治疗耐药性。最好的例子是，CDK4或CDK6抑制剂如palbociclib对RB的依赖性，细胞周期蛋白CDK4或CDK6激酶活性的抑制需要依赖RB引起细胞生长阻滞，这些药物最初被开发用于重新激活经典RB信号通路。然而，一系列分子靶向治疗复发的癌症分化表型表明，RB缺失与治疗方案的获得性耐药相关。了解RB缺失如何导致耐药对发掘靶向药物的潜力至关重要。

　　1、前列腺癌中雄激素拮抗剂的耐药性

　　前列腺癌细胞依赖于雄激素受体(AR)信号通路而生长和存活。一种常见的雄激素受体抑制剂的耐药性机制是AR基因突变，导致AR信号通路的异常持续激活。新型雄激素拮抗药物如恩杂鲁胺等通过AR信号通路阻滞克服了获得性耐药。但是，又出现了获得性耐药的独特形式，其特征是AR表达腺癌转变成了缺乏AR表达的组织学特征。

　　RB缺失在前列腺腺癌中很少见，但在神经内分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate cancers，NEPCs)中很常见，提示RB缺失在癌症转分化中起作用。最近的两项研究已证明了该假说，并发现了RB缺失与细胞系改变的因果关系。

　　这两项研究表明，RB缺失通过干细胞和表观遗传重编程因子SOX2和EZH2的去阻遏驱动细胞系改变，两项研究的数据都支持了RB缺失和细胞系可塑性引起的表观遗传不稳定性模型。研究还表明，获得性耐药或许可通过这种可塑性发生逆转，为靶向治疗提供了新机遇。

　　2、EGFR抑制剂耐药肺腺癌中RB的缺失

　　与前列腺癌中观察到的类似，肺腺癌患者经EGFR抑制剂治疗后复发的耐药机制包括组织学类型的转化(EGFR表达的缺失)，表达神经内分泌肿瘤的标志物，类似于小细胞肺癌的标记物(普遍存在RB缺失的肺肿瘤亚型)。最新的研究发现，RB通过神经内分泌转化，在经EGFR抑制剂治疗的EGFR突变肺腺癌患者中普遍缺失。在一例患者中，分别采集复发后三个不同部位的转移肿瘤样本，都来源于EGFR突变的肺腺癌，结果发现，RB1在显示神经内分泌转化的两个转移肿瘤中丢失，但在EGFR T790M突变转移瘤中仍存在。这项研究表明，RB1缺失与经EGFR抑制剂治疗后复发肺腺癌患者的神经内分泌转化相关。

　　总之，靶向治疗耐药性一般有两种途径，一是改变作用靶点或通过代偿性信号通路，如肺癌中的二次突变EGFR T790M。二是肿瘤细胞从根本上改变细胞表型，而表达神经内分泌标志物(类似小细胞肺癌表面标志物)，RB缺失在这过程中发挥关键作用。

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