JCO：不幸中的万幸 —— ALK阳性脑转移NSCLC患者耐药后的新选择：Brigatinib

　　美国FDA于2011年批准克唑替尼治疗具有ALK基因重组的非小细胞肺癌(ALK阳性NSCLC)患者，但这些患者最终都会进展为耐药。并且而由于克唑替尼无法有效穿越血脑屏障，导致CNS是接受克唑替尼治疗后主要的转移部位之一。那么对于克唑替尼治疗失败且伴有脑转移的患者，我们束手无策了吗?别急，新一代ALK-TKI抑制剂Brigatinib来了!

　　背景

　　ALK阳性的NSCLC患者通常对克唑替尼治疗较敏感，但这些患者最终都会进展为耐药。大约30% ~40%的ALK阳性NSCLC患者在接受ALK抑制剂治疗之前就已经发生脑转移。另据一项回顾性分析的结果，基线发生脑转移的ALK阳性NSCLC患者，使用克唑替尼治疗后，仍然发生脑部进展的风险高达70%;即使基线无脑转移的患者在接受克唑替尼治疗后，仍有20%的风险会发生脑部进展。二代ALK抑制剂ceritinib和alectinib虽然对克唑替尼治疗耐药后的患者具有一定的疗效，但这些药物在治疗后，最终还是会发生脑部进展。

　　Brigatinib是最新一代ALK-TKI，于2017年4月美国FDA加速审批通过上市，治疗ALK阳性且克唑替尼治疗进展后的NSCLC患者。在临床前的研究中除了证实针对ALK抗性突变体的广泛活性之外，与克唑替尼相比，Brigatinib还能显着延长ALK依赖性原位脑肿瘤模型中的存活时间并降低肿瘤负荷。

　　两项正在进行的临床试验包括一项I / II期试验(phI / II)和一项随机II期试验ALTA，均显示了Brigatinib在治疗晚期ALK阳性NSCLC(包括基线脑转移)患者的活性。在phI / II中，Brigatinib在使用或未使用克唑替尼治疗的患者中均有一定的疗效。而后续的随机II期临床试验ALTA研究中评估了phI / II研究的II期部分中的两种剂量的给药方案。之前报道的ALTA试验结果中，Brigatinib在A组(112名患者，每日90mg剂量)中获得51%的客观缓解率(ORR)，B组(110名患者，给予7天每天90毫克的导入量，之后每天180毫克的剂量)ORR为55%。独立评审委员会评价的中位无进展生存期(PFS)在A组中为9.2个月，在B组中为16.7个月。在本研究中，对患有ALK阳性NSCLC伴有基线脑转移的患者采用Brigatinib治疗的疗效和安全性的进一步进行探索性分析。

　　方法

　　phI / II (NCT01449461)，是一项单臂国际多中心临床试验，患有ALK阳性NSCLC患者接受Brigatinib治疗，每日总剂量为90至240mg;ALTA(NCT02094573)是一项随机II期试验，A组患者每日一次接受90 mg剂量治疗;B组中的患者首先以90mg引导7天，然后每天接受180mg剂量。

　　本研究针对上述两个研究中发生基线脑转移(由独立审查委员会评估)的患者进行了疗效和安全性的分析。终点指标包括颅内ORR、颅内持续缓解时间、颅内PFS(iPFS)。

　　结果

　　大多数ALK阳性NSCLC患者有基线脑转移(phI / II试验中有63 % [50/ 79]; ALTA试验中A、B两组分别有71 % [80/ 112] 和66% [73 / 110])，但这些脑转移患者中大多数没有接受过脑部放疗(phI / II试验中有46 % [23 / 50]，ALTA试验中A组有40% [32/ 80]; B组有41 % [30 / 73])。除phI / II试验中的4例外，所有患者均接受过克唑替尼治疗。

　　本研究纳入50名来自phI / II试验和153名ALTA试验基线发生脑转移ALK阳性NSCLC患者。截止2016年5月31日，phI / II试验中有42 % [21/ 50]; ALTA试验中A、B两组分别有53 % [42 / 80] 和55% [40/ 73]接受了Brigatinib治疗。phI / II、ALTA试验A、B两组中位治疗时间分别为21.8月、9.3月和10.5月;中位随访时间分别为24.9月、9.6月和11.0月。

　　疗效

　　在可测量的脑转移患者中(10毫米以上)，颅内ORR在phI / II试验中为53 %(8/ 15，95 % CI：27 % ~79 %)，ALTA试验中A组为46 %(12 / 26，95 % CI：27 % ~ 67 %)，B组中为67 %(12 / 18， 95 % CI：41 % ~ 87 %)。颅内ORR在先前未接受放疗或放射后进展的亚组中相似。患者的颅内病变相对于基线的变化情况如图1所示。

　　图1 phI / II与ALTA试验中A、B组患者颅内病变变化情况

　　在具有任何基线脑转移的患者中，中位颅内无进展生存期(iPFS)phI / II试验为14.6个月(95% CI，12.7~36.8个月)(图2A);ALTA试验A组为 15.6个月(95% CI，9.0~18.3个月);B组为18.4个月(95% CI：12.8个月~未达到)(图2B)。

　　图2 IRC评估的ALK阳性脑转移NSCLC患者iPFS(A )phI / II试验 (B)ALTA试验

　　安全性评价

　　ALTA研究中治疗发生脑转移患者的安全性评价结果如表1所示，在A、B组由于不良事件导致剂量降低的比例分别为8%(6 / 77)和18%(13 / 73);导致停药3天以上的比例分别为23%(18 / 77)和38%(28 / 73)。

　　表1 ALTA研究中A、B组安全性数据比较

　　结论

　　phI / II与ALTA试验中Brigatinib治疗颅内转移的患者均显示出了一定的疗效：颅内客观缓解率高且缓解时间持久。ALTA研究中探索了Brigatinib的两组不同给药方案(的A、B组分别为90mg低剂量组和180mg高剂量治疗组)，180mg剂量治疗基线脑转移患者的颅内ORR高达67%，iPFS为18.4月。此外，有3例患者按照90mg剂量治疗时发生进展，后将剂量升高至180mg，患者有明显的CNS获益。虽然样本例数较小，但结合phI / II研究中，对于180mg剂量耐受的患者采用每天240mg剂量进行治疗的结果综合来看，Brigatinib剂量与伴有CNS症状的NSCLC患者的疗效存在一定的正相关关系。

　　综上，在ALK阳性、基线脑转移NSCLC患者中，Brigatinib显示出明显的颅内缓解和持久的iPFS。并且根据II期临床试验——ALTA研究的结果：180 mg剂量(需进行伴随导入)相对于90mg剂量而言，对于克唑替尼治疗失败的患者颅内治疗效果更佳。因此，下一步的III期临床试验中可重点针对180mg /天的剂量进行研究。

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