2018 ASCO | 崛起的PARP抑制剂：阿比特龙+奥拉帕利显疗效

　　Olaparib是第一个批准上市的PARP抑制剂，Olaparib利用DNA修复途径的缺陷(如BRCA突变)，优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了Lynparza具有治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。在2018 ASCO 年会上公布了Olaparib联合阿比特龙治疗前列腺癌的II期临床研究Study 08的数据。

　　Noel Clarke教授

　　前列腺癌是全球男性发病率排名第二、死亡率排名第五大癌症，也是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。前列腺癌早期无明显症状，自然病程时间长、发展缓慢。若早期诊断治疗，I期患者5年生存率可达到90%以上，但转移性前列腺癌患者5年生存率仅为10%-15%。

　　临床前数据表明Olaparib和雄激素通路抑制剂阿比特龙之间存在协同作用。该研究旨在评估olaparib加上阿比特龙对转移性去势抵抗性前列腺癌患者(mCRPC)的疗效，而不考虑HRR突变状态。该研究入选“Best of ASCO presentation”并发表在Lancet Oncology上。

　　Study 08研究

　　研究方法

　　Study 08是在欧洲和北美11个国家进行的一项双盲，随机，多中心的II期临床试验。在2014年11月25日和2015年7月14日期间共有142例转移性去势抵抗性前列腺癌患者随机分为两组(1：1)，分别接受口服olaparib(300mg，每日两次)+阿比特龙(n = 71)或安慰剂+阿比特龙(n = 71)，所有患者均给予每日两次泼尼松或泼尼松龙(5mg BID)治疗。

　　主要终点是研究者评估的放射学无进展生存期(rPFS)。次要终点为病情二次进展或死亡的时间(PFS2)、总生存期(OS)以及健康相关生活质量。

　　研究结果

　　研究显示，olaparib和阿比特龙组的中位rPFS为13.8个月，而安慰剂和阿比特龙组为8.2个月，风险比为0.65(95%CI，0.44-0.97; P = 0.034)。中位PFS2分别为23.3个月和18.5个月(HR=0.79，95%CI:0.51-1.21)、中位OS分别为22.7个月和20.9个月(HR=0.91，95%CI:0.60-1.38)。

　　研究人员根据HRR突变状态进行了预先设定的亚组分析。在21例HRR突变患者中，olaparib组11例患者中有8例(73%)出现放射学进展或死亡，而安慰剂组为10例(70%)。在确认野生型HRR的35例患者中，olaparib组(53%)和安慰剂组(85%)有进展或死亡。

　　olaparib和阿比特龙联合用药的安全性通常是可管理的，与阿比特龙相比，对生命质量没有不利影响。最常见的1?2级不良事件为恶心，便秘和背部疼痛。与阿比特龙单药治疗相比，联合用药组3级及以上不良事件发生率较高。联合用药组最常见的3级不良事件为贫血(21%)、肺炎(6%)、心肌梗死(6%)。

　　研究结论

　　无论HRR突变状态如何，与阿比特龙单药相比，转移性去势抵抗性前列腺癌患者均可从Olaparib和阿比特龙联合用药组合中获益。

　　该研究的作者Noel Clarke教授写道：“尽管接受Olaparib联合阿比特龙治疗的患者比接受阿比特龙单药治疗的患者出现较多的不良事件，但是应用Olaparib治疗的患者的中位治疗时间更长，且联合治疗并未导致与健康相关的生活质量下降。我们的数据为男性转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床获益提供了证据，表明Olaparib联合阿比特龙与单用阿比特龙相比，无论HRR突变状态如何，这种组合都可能有益于患者。”

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