癌症疫苗研究恢复元气?但距离成功至少还有4步——

　　当前，我们正处于癌症免疫治疗的新时代，而疫苗也正在被重新考虑作为一种治疗方法。多年来，因缺乏令人振奋的结果，癌症疫苗领域一直低迷不振。近年伴随着免疫疗法的巨大成功和飞跃式发展，癌症疫苗研究也正快速恢复元气。

　　免疫疗法是这个时代最有希望的癌症治疗方法。根据癌症研究所(CRI)的一项统计，在整个行业中，处于临床试验中的癌症候选疫苗超过300种。一些领先的生物技术公司，包括美国的Moderna Therapeutics和德国的BioNTech，这2家公司都已募集了数亿美元推进其管线中的潜力候选疫苗。

　　同时，近年来在基因测序和机器学习方面的进展已使得针对每个患者量身定制疫苗在技术上具有可行性。BioNTech公司首席运营官Sean Marett表示，这种获取测序技术的能力为疫苗研发开辟了一个领域，这在过去是没有办法做到的。

　　希望这些进步能让癌症疫苗克服先前研究所面临的一些障碍。然而，研究人员警告说，将技术成果转化为疗法仍是一项正在进行中的工作。

　　1、解决免疫抑制

　　当病毒感染人体时，免疫系统会动员防御来寻找并消灭外来侵略者。那为什么癌症不能引起同样的反应呢?在基因突变不断积累的刺激下，癌细胞的不受控增殖也会使其成为一个入侵者。但是，肿瘤却常常会躲开细胞防御者(如T细胞)的侦察。

　　长期以来，研究人员一直对癌症疫苗的想法颇感兴趣，这源于一些癌症“自发”缓解的案例，暗示免疫在其中发挥了角色。但过去多年来，大多数的努力都已付诸东流。尽管有一些疫苗成功上市，例如Douron公司的前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T)，但仍然是个例。

　　在过去7年中，一种新的被称为检查点抑制剂的免疫疗法已经极大地重塑了癌症治疗领域。这些药物，以及导致发现它们的研究，使过去一度被忽视的癌症免疫学在肿瘤学领域上升到了前所未有的高度。

　　在这种情况下，癌症疫苗看起来似乎也不再那么遥遥无期了。在一次采访中，美国密歇根大学外科肿瘤学教授Michael Sabel表示，检查点抑制剂不仅重新激发了我们对免疫治疗(疫苗也是其中一部分)的兴趣，而且真正改变了我们关于机体对抗癌症的天然免疫反应的看法。

　　检查点抑制剂经常被描述为消除身体针对癌症的免疫反应的“刹车”。从本质上说，这类药物阻断了肿瘤逃避免疫攻击的一种抑制机制。

　　解决免疫抑制，至少部分可能是癌症疫苗发挥更大作用的关键。CRI负责人Jill O.Donnell-Tormey表示，随着免疫抑制的重大发现，目前逐渐明朗的一点是，疫苗本身无法解决免疫抑制，也就意味着可能永远都不会起作用。

　　2、缺失的一块“拼图”

　　正如免疫肿瘤学领域已经走向联合治疗一样，制药商也正在将癌症疫苗与检查点抑制剂联合应用——本质上也就是告诉免疫系统寻找什么目标，同时摘除蒙蔽免疫系统的眼罩。

　　艾伯维肿瘤学早期开发负责人及临床免疫学家Tom Hudson将检查点抑制剂称为“缺失的拼图”，认为这类疗法能进一步催化癌症疫苗研究。

　　目前，艾伯维虽然还没有成为免疫肿瘤学领域的参与者，但在去年秋天，该公司与Turnstone Biologics达成了一项协议，授权了3种病毒免疫疗法，并希望它们能作为一种免疫激活疫苗发挥作用。首个疗法正处于2项I/II期临床，将与已上市的一种PD-1检查点抑制剂联合用药。

　　癌症疫苗还可提供一种方法来提高受益于免疫治疗的患者数量，或者有助于将所谓的“冷”肿瘤变得更具有免疫反应性。哈佛大学Wyss研究所研究员Nisarg Shah解释说，有相当多类型的肿瘤未有足够数量的T细胞浸润到肿瘤微环境中。在这种情况下，癌症疫苗可以发挥一个重要的角色，教会免疫细胞将这类特殊肿瘤细胞识别为需要被攻击破坏的目标。

　　免疫检查点抑制剂作为一种可能的补充剂，与癌症疫苗联合应用可能具有协同作用。目前，多个免疫肿瘤巨头在正在参与其中。去年默沙东与Moderna达成合作，启动一种个体化癌症疫苗的早期临床，测试基于mRNA的癌症疫苗与默沙东的Keytruda联合用药。今年5月，默沙东再次向Moderna投资1.25亿美元扩大合作，涵盖另一种针对癌基因KRAS突变的疫苗。

　　3、鉴定新抗原

　　癌症疫苗可用于训练免疫系统识别抗原。抗原是由细胞提呈的一种蛋白质标签，可引起免疫应答。通过对肿瘤细胞过度表达的抗原进行研究，在理论上，研究人员可以触发机体的防御系统将癌症识别为一种外来入侵者进行攻击。

　　在实践中，选择合适的抗原(或抗原组合)来激活T细胞已被证明是很困难的，正如找到合适的递送载体一样。

　　最近，一类被称为“新抗原(enoantigen)”的肿瘤特异性抗原，为研究人员和癌症疫苗公司带来了新希望。新抗原是由患者癌症累积的体细胞突变引起的，与存在于健康细胞和恶性细胞上的正常发生的抗原不同，新抗原对于肿瘤细胞是独特的，是构建疫苗的理想候选分子。

　　像KRAS这样的常见癌症突变以及每个病人特有的数百个“passenger”突变都可能产生新抗原。由于共享突变通常多于passenger突变，因此，新抗原更可能来自于对每个患者而言特有的遗传改变。

　　以前，研究人员缺乏工具来寻找这些新抗原。基因测序领域的进展，包括能力和成本方面，现在已使得鉴定新抗原更加容易。肿瘤细胞可以被更全面地测序，细致了解其中存在的突变，而更强的计算能力有助于筛出那些将产生免疫性抗原的突变。

　　BioNTech公司的Marett解释称，10年前根本没有计算能力来有效地使用算法从海量的下一代测序数据中选出适合于开发疫苗的突变。

　　目前，有些公司正在探索是否挖掘新抗原可能是一种更好的方法来构建癌症疫苗，包括BioNTech、Neon Therapeutics、Gritstone Oncology、Moderna。去年夏天发表的2项研究结果(其中一项来自BioNTech)公布的初步迹象表明，这种方法是可行的。

　　4、寻找正确的算法

　　利用算法来预测由患者肿瘤所表达的抗原，与寻找正确的算法一样，都非常有难度。一些研究人员和公司表示，在寻找正确算法方面，实际上还需要做更多的工作。

　　CRI的Donnell-Tormey指出，有很多不同的算法来定义新抗原是什么，如何找出最好的方法仍然是一个悬而未决的问题。CRI已与Parker Institute达成合作，将不通的新抗原搜寻算法进行相互比较，希望能找出最准确的算法。

　　即使准确的预测，癌症疫苗仍有可能遇到当前免疫肿瘤学正在面临的相同障碍，例如哪些肿瘤类型最适合，以及如何将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。密歇根大学的Sabel表示，这方面需要更多的基础科学研究，同时这也是从临床试验返回到实验室的重大课题。

　　随着大量研究的逐渐推进以及数亿美元资金正流入该领域，癌症疫苗的研发步伐正在逐步加快，该领域正在焕发出新的活力。(新浪医药编译/newborn)

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