治疗急性肝功能衰竭 抗癌药TGF-β抑制剂有望“立功”

　　人体肝脏在中度损伤后具有显着的再生能力，但在突然的严重损伤后则不能自我修复，这在美国西部地区最常由过量服用对乙酰氨基酚引起。在这种急性肝功能衰竭的情况下，恢复是不可能的，如果不能及时进行肝移植，患者几乎不可避免地会死亡。

　　日前，由爱丁堡大学癌症研究所英国Beatson研究所和医学研究委员会再生医学中心的一个研究小组领导的研究表明，正在开发的一种用于治疗癌症的一类药物竟然可以改善急性肝功能衰竭的症状。他们在人体组织和小鼠模型中的研究发现，在严重损伤后，由转化生长因子-β(TGFβ)介导的信号通路将肝细胞投入衰老状态或永久性生长停滞，从而阻止细胞复制和再生。动物测试表明，使用药物分子阻断TGFβ信号传导可以改善肝脏再生并提高存活率。

　　在肝损伤的小鼠模型中的单独测试表明，在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤，仅24小时内开始表达衰老相关基因特征，并且这导致肝细胞生长停滞。进一步的分析表明衰老是由巨噬细胞产生的TGFβ协调的，这是一种信号通路的核心，它引发了肝细胞之间的衰老扩散，从损伤和坏死部位开始蔓延至其他部位。当研究人员在相关小鼠模型中敲除巨噬细胞或删除TGFβ1时，尽管肝脏损伤仍然发生，但动物表现出肝脏再生能力的改善。

　　Beatson Institute研究负责人和Wellcome Trust研究员Thomas G. Bird博士评论道，“通过目前的研究，我们已经确定了一种治疗急性肝衰竭的潜在治疗方法，这可能会降低该类患者对移植的迫切需要。”这些科学家与欧洲和美国的同事合作，在《科学转化医学》的一篇论文中报告了他们的研究结果，该论文的标题是“TGFβ通过抑制旁分泌衰老恢复急性肝损伤的再生反应”。

　　转化生长因子B(TGFβ)是一类具有多种生物学活性的细胞因子，参与调节细胞的增殖、分化、发育和凋亡等多种生命活动。TGFβ对肿瘤的作用是极其复杂的。在空间方面，TGFβ信号通路对肿瘤细胞自身的作用在肿瘤抑制和肿瘤发展机制中有重要意义，又能通过影响肿瘤的微环境(如成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质)来促进或抑制肿瘤的发展和转移;在时间方面，TGF―β在肿瘤早期可抑制细胞增殖、启动细胞分化并诱导凋亡，但在肿瘤的进展期则可通过多种机制促进肿瘤的侵袭和转移。TGFβ信号通路的复杂特性对肿瘤机制的研究和肿瘤的靶向治疗提供了全新的机遇和挑战。

　　急性肝功能衰竭每年影响美国约2,000名患者。虽然这种程度的肝脏灾难性损害可能是由病毒、毒素或医疗干预引起的，但在西方世界，最常见的是过量服用对乙酰氨基酚。Bird博士指出， “我们在这种类型的严重肝损伤中看到的大多数患者身体健康，但他们都偶然或者故意服用过量的扑热息痛。”

　　研究人员表示，急性肝损伤的预后在很大程度上取决于损伤的程度。临床评分系统可以预测患者是否存活或肝脏是否会再生。虽然可以通过更好的支持治疗“适度”改善，但一旦损害达到严重程度的临界点，就没有有效的治疗方法。不幸的是，阻碍肝脏再生和促进器官衰竭的过程的病理生理学机制尚不清楚，这阻碍了新疗法的发展。

　　因此，在目前肝移植可能是唯一的治疗选择，但器官供不应求，移植还可能会产生终生后遗症。“虽然移植为这些患者提供了令人难以置信的挽救生命的机会，但它确实意味着一项重大手术和需要一生进行药物治疗，并且英国随时都有大约300名成人和儿童需要进行肝脏移植，肝脏供应是无法保证的。