晚期胰腺癌治疗新药研发的希望与悲伤

　　胰腺癌是一种高度恶性的癌症，病因仍不明，并且因肿瘤周围有厚厚的基质包围，以致于药物无法到达，限制药效。根据流行病学统计，胰腺癌主要患病风险包括抽烟、慢性胰腺炎、胰腺癌家族史、K-ras和BRCA2基因突变等。几乎80-90%的胰腺癌患者发现时已经达到晚期，无法进行手术治疗，5年生存率很低，仅有5-6%左右。

　　化疗仍是主要治疗方案

　　图1 不同分期的胰腺癌治疗方式和预计生存期

　　备注：胰腺癌治疗，根据患者肿瘤进展(可切除型，交界可切除，局部进展和合并远处转移)和身体状况(ECOG分数)来决定，中位生存期时间来自临床试验公开数据。

　　表1 胰腺癌治疗常用化疗药物

　　还有两个酪氨酸抑制剂也被用于胰腺癌：

　　厄洛替尼被批准与吉西他滨联用于局部晚期无法切除或转移性胰腺癌，但临床上因价格和生存获益不对等而很少应用;

　　马来酸苏尼替尼被超适应症用作转移性胰腺癌一线治疗后维持治疗，但由于价格和没有明显的生存获益而没有被正式批准扩展适应症。

　　治疗方案依然有限

　　日常体能较差的晚期胰腺癌患者缺乏有效治疗方式

　　多数III期临床试验纳入的患者日常体能较好，但是超过一半的转移性胰腺癌患者在诊断之时日常体能就较差。在III期名为MPACT的试验中，吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇是晚期胰腺癌治疗的基石，相比吉西他滨单药中位总生存期提高，8.5 vs. 6.7个月，中位无进展生存期提高(5.5 vs. 3.7个月)，一年生存率提高(35% vs. 22%)，但这些结果仅限于日常体能较好的患者 (Karnofsky PS ≥70, 或ECOG PS ≤2)，对于体能较差的患者(ECOG PS >2)效果不佳。

　　同样，在名为PRODIGE 4/ACCORD 11 的试验中，FOLFIRINOX 相对于吉西他滨单药中位总生存期提高(11.1 vs. 6.8个月), 中位无进展生存期提高(6.4 vs. 3.3个月)， 一年生存率提高(48.4% vs. 20.6%)。但由于毒性较高，这个化疗组合仅限于日常体能较好或较为年轻的患者。

　　缺乏有效的术后辅助治疗

　　超过90%的胰腺癌患者在切除后会复发，即使接受辅助性化疗也有约65%的胰腺癌患者仍有局部或远处疾病复发，一些早期可切除胰腺癌患者5年生存率也只有约30%，远低于其他胃肠道癌症，例如局部结直肠癌5年生存率能达到90%。术后辅助化疗方案主要以吉西他病或氟尿嘧啶类药物(包括卡培他滨)、替吉奥和5-氟尿嘧啶的单药治疗，对于体能状态良好的患者建议联合化疗。但多项临床结果显示，以上这些药单药治疗并没有显示出特别的优势。

　　CONKO-001试验：吉西他滨单药对比安慰剂中位总生存期(22.8 vs. 22个月)和5年生存率(20.7% vs. 10.4%)有优势;

　　ESPAC-3试验：吉西他滨单药对比5-FU + 亚叶酸钙无中位总体生存期 (23.6 vs. 23个月)和中位PFS(14.3 vs. 14.1个月)无优势。

　　ESPAC-4试验：吉西他滨+卡培他滨对比吉西他滨单药总体生存期提高(HR = 0.82; P = 0.032)，但对于体能状态较差的患者不良反应也大幅提高。

　　转移性胰腺癌患者缺乏有效的二线治疗

　　转移性胰腺癌一线治疗标准方案：吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇，常见副作用包括血小板减少和神经系统病变，然而患者复发后日常体能通常会降低，所以毒性较大的FOLFIRINOX 不是二线治疗的理想选择。目前Onivyde+ 5-FU+亚叶酸广泛用于二线治疗，Onivyde伊立替康脂质体注射液减轻了患者骨髓和外周神经系统的不良反应，同时相对于5-FU+亚叶酸的组合也大幅提高了12个月总生存期。

　　新药研发的希望与悲伤

　　由于胰腺癌的高度分子特异性和肿瘤周围基质，炎症部分影响信号通路和药物的可及性，无数靶向药物在晚期胰腺癌试验中失败，包括VEGF抑制剂：bevacizumab、aflibercept，酪氨酸激酶抑制剂：sunitinib、sorafenib 和axitinib、masitinib，IGF-IR抑制剂ganitumab、cixutumumab，PI3K抑制剂rigosertib等。这也使得胰腺癌药物的开发更为小心翼翼。

　　化疗药改剂型以更快进入市场

　　前有Abraxane(紫杉醇白蛋白结合型)和Onivyde(伊立替康脂质体注射液)的成功应用，提高生物利用度减轻副作用，现有正在进行III期临床试验的NuCana Biomed研发的Acelarin，吉西他滨磷酸酯增加的氨基磷酸酯部分可以通过无需转运蛋白进入细胞，推迟代谢降解、提高耐受性来增强吉西他滨的活性。相对于研发全新机制的药物，改剂型能降低风险和更快的进入市场。同时也在扩展患者人群和治疗范围，例如吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇 和 FOLFIRINOX 都在进行胰腺癌辅助治疗III期临床试验。

　　新药研发多集中在中小型制药公司

　　目前在胰腺癌药物研发管线中晚期临床中小型制药公司居多，NuCana BiomedAB Science和Tella Inc等，没有在后续市场销售渠道布局的中小型制药公司也更乐于接受大型制药公司通过项目引进、合作研发、收购等方式提供资金，来挑战高风险的胰腺癌药物开发，而拥有免疫抑制剂的大型制药公司则开始在胰腺癌上单药或联合的适应症扩展。

　　表2 胰腺癌药物研发晚期临床进展

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