欧狄沃联合特罗凯治疗EGFR突变晚期NSCLC

　　CheckMate012一期临床试验用于评估PD-1抑制剂欧狄沃（Nivolumab）作为单药或者联合其他治疗作为一线治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性。该试验纳入初治IIIB/IV期非小细胞肺癌，ECOGPS0或1分的患者。分为欧狄沃单药组，欧狄沃＋化疗组，欧狄沃＋特罗凯组，欧狄沃+贝伐单抗组，欧狄沃+易普利姆玛组。

　　欧狄沃＋特罗凯组纳入21名未经化疗的NSCLC患者，中位年龄63岁，未吸烟62%，男性38%，IIIB期1名，IV期20名，腺癌20名；EGFR19外显子缺失突变12名，EGFR21外显子L858R错义突变9名（其中1名共存S768I突变）；特罗凯耐药患者20名，其中T790M突变6名（检测了14名），MET扩增1名（检测了7名），入组前的中位空窗时间为0.3周（0.1-4.0周）；另外1名未经EGFRTKI治疗。

　　剂量方案：欧狄沃3mg/kg每二周一次，特罗凯150mg每天一次，直至疾病进展或无法耐受不良反应或同意撤回。患者疾病进展时，如果研究者认为有临床获益而且能耐受，则允许继续使用欧狄沃联合特罗凯或欧狄沃单药。

　　1名完全缓解，2名部分缓解，10名疾病稳定，7名疾病进展，其中有1名假性进展患者，客观有效率15%，疾病控制率65%，中位无进展生存期5.1个月，中位总生存期18.7个月。

　　截止2017年12月，仍有8名患者生存，入组后的生存期均已超过5年。

　　※EGFR-TKI经治患者（n=20）

　　15名患者检测了PD-L1表达，5名阳性患者的客观有效率为20%，10名阴性患者的客观有效率为0%。

　　7名有吸烟史的患者，中位无进展生存期为11.7个月，中位生存期未达到；13名未吸烟的患者，中位无进展生存期2.8个月，中位生存期16.5个月。

　　没有发现欧狄沃联合特罗凯的疗效与EGFR突变类型（19del或L858R），以及T790M和MET扩增是否阳性的关联性。

　　第3号患者，EGFRL858R突变，不吸烟，PD-L1表达未知，入组前特罗凯14.6个月，阿法替尼联合爱必妥7.7个月，T790M阳性，入组后不可测量病灶进展，评估为疾病进展，继续使用后目标病灶最大径缩小61%，欧狄沃联合特罗凯治疗持续时间54.8个月。目前使用奥希替尼中。

　　第4号患者，EGFRL858R突变，有轻度吸烟史，PD-L1表达10%，入组前特罗凯6.1个月，T790M阴性，入组后肿瘤病灶部分缓解，13.8个月后出现孤立病灶进展，经局部治疗后继续使用欧狄沃联合特罗凯32个月。目前使用EGFRTKI联合METTKI方案中。

　　第5号患者，EGFR19del突变，有吸烟史，PD-L1表达未知，入组前特罗凯20.9个月，T790M阳性，入组后肿瘤病灶部分缓解，14.8个月后停药，一年多后发现完全缓解，第38个月出现新病灶，之后仍然空窗中。

　　第8号患者，EGFR19del突变，不吸烟，PD-L1表达未知，入组前特罗凯8.8个月，阿法替尼联合爱必妥4.5个月，T790M阴性，入组后肿瘤病灶部分缓解，13.5个月后因不良反应停药，停药4个月后疾病进展。后经培美曲赛+卡铂，JAK1/2抑制剂鲁索替尼，奥希替尼+司美替尼，欧狄沃单药等治疗，目前使用奥希替尼单药中。

　　不良反应

　　最常见的不良反应是皮疹48%，乏力29%，甲沟炎29%，皮肤龟裂24%，腹泻19%，皮肤干燥19%，恶心19%，搔痒症19%，ALT升高14%，AST升高14%，脱发14%，口干14%，甲状腺机能减退14%，指甲异常14%和呕吐14%。5名患者发生3级不良反应，腹泻2人，ALT升高1人，AST升高2人，体重增加1人。没有发现4级和5级不良反应。2名患者因不良反应停药。4名患者因不良反应停止特罗凯而保留欧狄沃单药治疗。

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