JAMA子刊：免疫治疗会加速某些肺癌进展？

　　免疫治疗超赞疗效的另一面是什么？HER2阳性乳腺癌化疗+靶向，序贯还是同步更好？避孕药停用半年内怀孕会增加孩子患白血病的风险？

　　一、硬币的另一面：免疫治疗可能加速某些肺癌进展

　　免疫治疗可谓是近来最热的话题了，其被称为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的“游戏规则改变者”。不过任何事物都有其两面性。近日JAMA子刊上发表的一项研究提示，免疫治疗对于某些患者可能潜在有害，导致疾病超进展。

　　该研究中，13.8%（56/406）接受PD-1/PD-L1抑制剂进展的晚期NSCLC患者发生超进展，而只有5.1%（3/59）接受单药化疗的患者发生超进展。而且，在免疫治疗6个月内发生超进展的患者的总生存期（OS）只有3.4个月，明显短于发生进展而未被归类为超进展的患者的6.2个月。

　　首先让我们来了解下什么是疾病超进展？超进展，自然是相对“进展”而言，是指部分患者在接受免疫治疗后肿瘤生长速度加快的现象，目前尚无标准的定义。

　　这项多中心回顾性研究纳入2011年8月4日至2017年4月5日期间法国接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗（来自8家中心）或单药化疗（来自4家中心）的晚期NSCLC患者。

　　计算治疗前和治疗期间的肿瘤生长率（TGR）和每月变化（ΔTGR）。超进展定义为在第一次评估时疾病进展且ΔTGR超过50％。主要终点是评估接受免疫抑制剂或化疗的患者的超进展率。

　　在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的406名患者中，63.8％为男性，46.3％为65岁或以上，72.4％为非鳞状组织学，92.9％在二线治疗或之后接受PD-1抑制剂单药治疗。

　　中位随访时间为12.1个月（95％CI10.1-13.8个月），患者中位OS为13.4个月（95％CI10.2-17.0个月），中位无进展生存期（PFS）为2.1个月（95％CI1.8-3.1个月），客观缓解率（ORR）为18.9%。

　　其中，13.8％的人群中观察到疾病超进展现象，4.7％的群体中观察到假性进展。

　　而在接受化疗的59名患者中，仅3名（5.1％）出现超进展。

　　与非超进展相比，超进展与患者使用PD-1/PD-L1抑制剂前存在2个以上转移部位显著相关（62.5％vs42.6％;P=0.006）。

　　而且，与疾病进展而未被归类为超进展的患者相比，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗前6周内出现超进展的患者，OS显著降低（中位OS，3.4个月[95％CI2.8-7.5个月]vs6.2个月[95％CI5.3-7.9个月];HR2.18[95％CI1.29-3.69];P=0.003）。

　　在接受化疗的患者中，发生进展和超进展患者的中位OS分别为4.5个月（95%CI2.5-6.5个月）和3.9个月（95%CI2.7-6.9个月）。

　　超进展是PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者中一种新型的进展模式，患者和临床医生应意识到这一现象，并恰当选择最佳治疗策略，同时要注意监测疾病进展情况。未来还需要进一步的研究来确定超进展现象发生的分子机制。

　　二、HER2阳性乳腺癌化疗+靶向是序贯还是同步？

　　美国外科医师肿瘤学组（ACOSOG）开展的Z1041临床研究对可切除的HER2阳性乳腺癌患者中位随访5.1年发现，曲妥珠单抗序贯或同步新辅助化疗在病理完全缓解（pCR）、无疾病生存（DFS）和OS方面均无差异。研究于9月6日在线发表于JAMAoncology。

　　这项3期随机临床试验在美国大陆和波多黎各的36家中心进行，于2007年9月15日至2011年12月15日纳入280例年龄≥18岁，可经手术治疗的浸润性、HER2阳性乳腺癌女性患者。

　　患者中位年龄为50岁；232例（82.9％）为白人，29例（10.3％）为黑人，8例（2.9％）为亚裔，4例（1.4％）为美洲印第安人或阿拉斯加土著人，7例（2.5％）种族未知。

　　将患者随机分至两个方案治疗组。

　　序贯组：每3周给予氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星75mg/m2、环磷酰胺500mg/m2（FEC方案），持续12周；然后每周联合使用紫杉醇80mg/m2、曲妥珠单抗2mg/kg（初始剂量4mg/kg），持续12周。

　　同步组：每周使用与第1组相同的紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗，持续12周；随后每3周给予FEC方案，同时每周曲妥珠单抗治疗，持续12周。激素受体阳性女性接受内分泌治疗，放射治疗与否则由医生决定。

　　主要终点为乳腺和结节pCR、DFS及OS。

　　根据该研究的2期结果，序贯组与同步组的pCR率分别为56.5%与54.2%。但由于两组分别有5名和6名患者仅乳腺pCR，因此两组的乳腺和结节PCR率分别为52.9%与50%，组间无显著差异。

　　该研究中位随访时间5.1年发现，序贯组与同步组分别发生22例和27例疾病相关事件。

　　两组间DFS（分层对数秩P=0.96;分层HR1.02;95%CI0.56-1.83）和OS均无明显差异（分层对数秩P=0.73;分层HR1.17;95%CI0.48-2.88）。

　　由此可见，曲妥珠单抗与FEC新辅助化疗序贯或同步给药相比，pCR、DFS和OS并无差异，同步给药并没有带来更多获益。

　　三、避孕药停用半年内怀孕，小心孩子白血病风险

　　避孕药刚停就怀孕了？或者还吃着避孕药就怀孕了？这到底会不会对孩子造成影响呢？

　　近日Lancet子刊上发表的一项告诉了我们答案：母亲在怀孕前6个月内或怀孕期间使用激素避孕药会小幅增加孩子的白血病风险，特别是非淋巴细胞白血病。由于白血病的危险因素迄今尚不明确，该研究为未来研究其病因与预防提供了一个重要方向。

　　在这项丹麦全国性队列研究中，研究者追踪了1996-2014年登记出生的1185157名儿童，并根据丹麦癌症登记确定其中被诊断白血病的人群。

　　同时，利用丹麦国家处方登记中心提供的信息，按母亲激素避孕药的使用情况分为3类：从未使用（在孩子出生前从未使用过避孕药）、曾经使用（在怀孕前＞3个月使用）和近期使用（怀孕前≤3个月内和怀孕期间使用）。

　　主要终点为儿童诊断任何白血病，次要终点为诊断淋巴细胞白血病和非淋巴细胞白血病。

　　分析发现，在这110万余名儿童中，有65.7%的母亲曾经使用过激素避孕药，11.5%的母亲近期使用，22.8%的母亲从未使用。

　　研究中位随访9年期间，共有606名儿童被诊断为白血病，其中465名为淋巴细胞白血病，141名为非淋巴细胞白血病。

　　母亲使用激素避孕药对孩子的白血病风险什么影响？让我们来看下具体数据。

　　首先，就使用时间而言，肯定是间隔越短风险越大了：

　　与母亲从未使用过激素避孕药的儿童相比，母亲曾经或近期使用过任何类型的激素避孕药的儿童患任何白血病的风险分别升高25%（HR1.25,95%CI1.01–1.55;P=0.039）和46%（HR1.46,95％CI1.09-1.96;P=0.011）；如果在怀孕期间使用，则风险更高（HR1.78,0.95-3.31;P=0.070）。

　　就不同类型白血病而言：

　　母亲曾经使用和怀孕期间使用激素均与淋巴细胞白血病无关。

　　对于非淋巴细胞白血病，与从未使用相比，近期使用、怀孕期间使用分别意味着儿童患非淋巴细胞白血病的风险升高1.17倍（HR2.17,95%CI1.22-3.87）和2.87倍（HR3.87,95%CI1.48-10.15）。而且，即使是与曾经使用相比，近期使用也显著增加儿童患非淋巴细胞白血病的风险。

　　由此可见，在怀孕前3个月内使用激素避孕药是会增加儿童非淋巴细胞白血病风险了，那么到底在停用多久后怀孕才算是安全呢？

　　研究者对曾经使用避孕药的情况进行了分析，发现只有在怀孕前3~6个月内使用激素避孕药与儿童任何白血病风险显著相关（HR1.38,95%CI1.03-1.85;P=0.031）；怀孕前6~12个月（HR1.22,95%CI0.90-1.65;P=0.159）或1年以前（HR1.24,0.96-1.60;P=0.108）使用则不再相关。

　　这么看来，停用激素避孕药6个月后，就可以放心地去准备生宝宝了。

　　说了半天的激素避孕药，到底是哪些药呢？研究发现，主要是同时含有雌激素和孕激素的口服复方避孕药增加白血病风险，尤其是非淋巴细胞白血病。非口服复方避孕药、单纯孕激素避孕药和紧急避孕药均未影响儿童患任何白血病的风险。任何类型激素避孕药均与淋巴细胞白血病无关。

　　值得注意的是，近期使用激素避孕药与任何白血病的关联在6-10岁的儿童中最强。也就是说，如果妈妈在怀孕前3个月内或怀孕期间使用过激素避孕药，孩子6~10时则需要警惕白血病了，若发现有什么征兆，则应注意筛查。

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