奥希替尼耐药的终结？三药联合辗轧C797S突变

　　靶向治疗极大改善了非小细胞肺癌患者的生存期，但是会不可避免的出现耐药的问题，这真是一件令人头疼的事。

　　例如肺腺癌患者使用3代EGFRTKI药物奥希替尼耐药后，就没有太理想的替代治疗方案。

　　癌度在之前的文章，也讲过类似的问题。

　　但在今天，我们从一个全新的视角，看看能不能找到针对奥希替尼耐药更好的答案。

　　先前的一项研究表明，对第一代EGFR-TKI耐药的患者，如果使用靶向药联合贝伐单抗（一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体），可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。

　　但是，迄今为止还没有临床证据表明贝伐单抗联合奥希替尼是否对奥希替尼耐药的患者有效。

　　解决耐药的关键，还要从耐药机制说起。

　　奥希替尼是阿斯利康的第三代EGFR-TKI类靶向药物，对一代药物的T790M突变导致的耐药效果不错。

　　但奥希替尼也会不可避免的出现耐药，基因组测序发现，主要的耐药突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。

　　如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼）。

　　然而，这种反式构型突变是罕见的。

　　迄今为止的数据表明EGFRT790M和C797S突变通常以顺式存在（cis-C797S），并且目前对这种病例没有有效的治疗选择。

　　布格替尼，代号AP26113，是一种针对ALK和EGFR的双靶点靶向药物。

　　布格替尼

　　之前有研究表明，AP26113可以抑制含有L858R/T790M/cis-C797S的三重EGFR突变的癌细胞的生长，并能延迟奥希替尼耐药的发生。然而，这种效应在临床实践中尚未见报道。

　　就在最近，某肿瘤期刊首次报告了一个奥希替尼，贝伐单抗和布格替尼联合治疗L858R/T790M/cis-C797S的三重EGFR突变的晚期肺腺癌的案例。

　　具体情况怎样？请往下看：

　　2011年2月，一位66岁的女性患者被诊断出晚期中央型低分化腺癌（图A），并伴有纵隔淋巴结和胸膜转移。

　　2011年4月，患者接受了吉非替尼治疗，1个月后病情得到部分缓解（图B）。

　　然而，连续治疗20个月后肺部病灶增大，也就是患者用了一代EGFRTKI后出现了耐药（图C）。

　　然后患者接受停用培美曲塞联合卡铂的化疗方案，但肺部病灶没有得到控制，顽固的肿瘤几乎“侵略”了整个右肺（图D）。

　　考虑到患者可能已经对吉非替尼产生了耐药性，研究者将治疗药物改为奥希替尼。

　　治疗1个月后，肺部病灶的大小显著减少（图E）。

　　然而，1年后，CT扫描显示肺部病变再次增加，并且疾病已经发生进展（图F）。

　　因此，研究者在血浆中检测到循环肿瘤DNA（ctDNA），结果显示EGFR21号外显子中的L858R突变（丰度6.0％），20号外显子中的T790M突变（丰度1.7％）和20号外显子中的顺式-C797S突变（丰度0.6％）（如下图）。

　　之前的II期临床研究表明，贝伐单抗联合第一代TKI厄洛替尼可显着延长携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PFS。因此，随后给患者施用奥希替尼（80mgqdpo）和贝伐单抗（每3周15mg/kg[q3w]）的联合治疗。

　　在6周（2个周期）后，肺部病灶变小，并且胸闷和呼吸短促的呼吸系统症状得到了显著缓解（图G）。

　　然而，经过3个月的治疗（4个周期）后，肺部肿瘤病灶再次增大（图H）。

　　根据最近的一项研究显示，在T790M和顺式-C797S突变同时存在的情况下，布格替尼与EGFR-TKI的联合治疗可以克服奥希替尼耐药，该患者联合靶向治疗奥希替尼（80mgqdpo），贝伐单抗（15mg/kgq3w）和西格替尼（100mgqdpo）。

　　治疗1个月后观察到部分缓解，肿瘤病灶减小超过了30%（图I）。

　　两个月后，再次对患者外周血进行ctDNA检测，结果显示EGFR21号外显子中L858R突变的丰度降低，20号外显子中的T790M突变丰度和20号外显子中的C797S突变丰度也有所下降（如下图）。

　　值得注意的是，cis-C797S突变的丰度显著降低（约0.33倍，如上图）。

　　之前的一项研究表明，突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKIs的功效，并且突变丰度的快速下降，预示着EGFR-TKI的效果更好。

　　因此，研究者推测布格替尼通过靶向EGFR顺式突变来增加治疗效果。

　　这些结果表明，添加布格替尼可提高治疗效果。患者目前尚未表现出明显的不良反应，并且继续接受奥西替尼，贝伐单抗和布格替尼的联合治疗。

　　这是贝伐单抗联合奥希替尼显著缓解了具有奥西替尼耐药性的NSCLC患者症状的报道。

　　此外，研究者首次证明了奥希替尼，贝伐单抗和布格替尼联合治疗用于治疗携带L858R，T790M和cis-C797S三重EGFR突变的肺腺癌的临床应用是有效的。

　　目前，对于由C797S顺式突变引起的EGFR-TKI耐药还没有有效的治疗方法。

　　因此，这种联合治疗可为患者提供潜在的新治疗选择。

　　文献来源：

　　JingZhao，etal.,effectivetreatmentofpulmonaryadenocarcinomaharboringtripleeGFrmutationsofL858r,T790M,andcis-C797sby奥希替尼,贝伐单抗,and布格替尼combinationtherapy:acasereport,OncoTargetsandTherapy2018:115545–5550

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