2018年世界肺癌大会最新报道：二甲双胍联合免疫治疗再显神奇！

　　世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其它胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的最前沿治疗进展。

　　今天，我们为大家编辑了此届大会上两篇代表性干货文章，以供大家参考。

　　今年美国的ASCO会议上，曾有二甲双胍可有效提高非小细胞肺癌对靶向药物的敏感性并改善生存状况的报道。

　　免疫治疗时代，如果使用二甲双胍联合免疫检查点抑制剂的治疗方案，对肺癌患者来说，会有怎样的答案呢？

　　二甲双胍联合阿特朱单抗

　　OAK试验

　　随机III期OAK试验研究了阿特朱单抗（一种抗PD-L1抗体）治疗晚期或转移性先前治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　与多西紫杉醇相比，阿特朱单抗显著改善了总生存期（OS）。之前有研究已经确定了二甲双胍与抗肿瘤活性/免疫相互作用有关，研究者回顾性地探讨了OAK研究中二甲双胍用于患者的情况。

　　研究者将患者分为阿特朱单抗治疗组和多西紫杉醇治疗组。

　　患者接受阿特朱单抗（每3周1200mg静脉注射[q3w]）直至疾病进展（PD）。多西紫杉醇（75mg/m2IVq3w）直至疾病进展（PD）或难以耐受的副作用。

　　接受阿特朱单抗或多西紫杉醇治疗并且同时接受二甲双胍治疗的患者进行了客观缓解率（ORR），无进展生存器（PFS）和OS的回顾性评估。

　　在随机接受阿特朱单抗治疗的425例患者中，36例接受二甲双胍治疗；随机分配到多西紫杉醇的425名患者中，35名接受二甲双胍治疗。

　　在阿特朱单抗治疗组中，与未使用二甲双胍的患者相比，使用二甲双胍患者的ORR数值有所改善（25％vs13％），而在多西紫杉醇治疗组中二甲双胍的使用对ORR的改善没有统计学意义（17％vs13％）。

　　由此可知，ORR的改善表明患者可能因在使用阿特朱单抗的同时联合二甲双胍治疗而受益。

　　PFS和OS缺乏差异可能是由于缺乏治疗效果或缺乏统计能力，需要进一步的前瞻性调查。

　　谈完了神药二甲双胍联合免疫治疗，我们回到肺癌治疗中非常重要的一个环节：靶向治疗。

　　一位有名的肺癌大咖对肺癌靶向治疗的进展作了综述性的研究。

　　内容如下：

　　对于携带有驱动癌基因的非小细胞肺癌（NSCLC）患者,使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶向治疗是一种标准治疗方法。

　　从最开始的EGFR基因，到现在的ALK，ROS1和BRAF基因，人们都找到了对应的靶向药物。

　　对于EGFR突变的肺癌患者，在EGFR-TKI出现以前，转移性肺癌患者的平均生存时间为一年左右。

　　然而，EGFR突变患者使用相应的靶向药物（EGFR-TKI），总体存活时间超过了3年。但是，患者对EGFR-TKI耐药的发生是不可避免的，想“治愈”肺癌仍然有很长的路要走。

　　如果要进一步改善肺癌患者的预后，还需要做些什么呢？

　　找到新的靶点

　　除了上述驱动基因以外，RET，MET，HER2，NTRK1基因突变是新兴的分子靶点，并且用于测试相应抑制剂活性的临床试验正在积极进行之中。

　　还有像KEAP1/Nrf1这类在NSCLC相对频繁的突变基因，有可能成为受体酪氨酸激酶以外的治疗靶点。

　　应对KRAS的策略

　　尽管人们早在40年前就发现了NSCLC中的KRAS基因突变，并且在NSCLC中突变频率较高，尤其是那些发生在白种人患者来说。

　　然而，尽管KRAS突变与其他驱动基因突变的发生相互排斥，但治疗这些肺癌的方法并不令人满意。例如，最近的大规模SELECT-1研究未能显示在KRAS突变患者中加入selumetinib(AZD6244)对多西紫杉醇的优越性。

　　这通常因为不是所有KRAS突变的癌细胞都完全依赖于突变的KRAS功能。考虑到患者群体的严重程度，随着小分子和免疫疗法的发展，迫切期待着相应有效的治疗KRAS肺癌的策略。

　　特异性突变和野生型TKI的发展

　　奥希替尼是第一个三代EGFR-TKIs，对EGFRT790M突变和少量EGFR野生型都有活性。Flaura研究显示，与吉非替尼/厄洛替尼相比，使用奥希替尼患者的PFS更长，总生存期也有一定的优势。

　　由于对EGFR野生型的活性低，因此不良事件的发生也不是很多。这使得奥希替尼与其他治疗方式联合的可能性有所增加。

　　在ALK阳性的情况下，艾乐替尼在J-ALEX和ALEX研究中显示出在PFS方面对克唑替尼的显著优势，而且具有更好的耐受性。

　　这些事实清楚地表明，与野生型相比，新药在基因突变患者体内有更高的活性，进一步延长了患者的存活期。

　　联合治疗的发展

　　为了最大限度地提高患者的益处，仅EGFRTKI不能实现对疾病长期有效的控制，需要组合治疗模式的开展。

　　最近，NEJ009试验表明卡铂与培美曲塞接着培美曲塞维持加吉非替尼可能延长总生存期长达4年多。这说明了化疗以及EGFR-TKI的重要性，即使对于具有驱动基因改变的患者，可能通过抑制由共同驱动基因介导的一些活性。

　　具有驱动基因突变的NSCLC的免疫疗法的作用

　　除了有驱动基因的NSCLC以外，pembrolizumab是PD-L1高表达NSCLC的标准治疗。这是因为与多西紫杉醇相比，对于EGFR/ALK突变阳性的的患者无法从PD-1/L1抗体中获益。

　　阿特朱单抗是个例外。

　　IMpower150研究显示，卡铂/紫杉醇/贝伐单抗（CPB）加上阿特朱单抗的联合方案，不仅适用于野生型患者，也适用于一线TKI治疗后的EGFR/ALK基因阳性队列。目前这种疗效的机制尚不清楚。这项研究重新打开了这些患者免疫治疗的大门。

　　关于本次世界肺癌大会，首先让人眼前一亮的是第一次有临床试验证明二甲双胍联合阿特朱单抗（Atezolizumab）治疗晚期非小细胞肺癌可提高客观缓解率，这给我们带来了无限的遐想。

　　我们知道，二甲双胍在国内是一种常见的降糖药，无论联合靶向还是免疫，若都能提高患者的临床受益，比如从无效到有效，从获益时间短到获益时间长，都可以给当前的肺癌治疗带来一些惊喜和希望。希望有更多相关的研究，可以给我带来更多好的答案。

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