重磅!细胞免疫CAR-T疗法进军肺癌领域

　　细胞免疫疗法，就是把患者的免疫细胞提取出来，通过基因手段赋予它们更强的能力，然后回输到患者体内，让它们针对肿瘤细胞发起攻击，从而控制病情。

　　对于这种疗法我们并不陌生，2016年魏则西就是因为这种疗法，耽误了病情才无力回天。魏则西事件后，国家卫计委叫停了所有细胞免疫治疗在临床中的应用，这个极有可能攻克某些肿瘤的“重磅武器”在中国一夜退回解放前。

　　其实，魏则西事件中的罪魁祸首是细胞免疫疗法中的“CIK疗法”，是一个10多年前就开始在欧美尝试后并放弃的疗法，一个到目前为止都没有任何临床实验证明其有效的疗法。

　　真正被耽误的，是我们今天文章的主角——CAR-T疗法，另外一种有临床应用价值的细胞免疫疗法。2018年6月，美国排名第一的肿瘤中心MD安德森癌症中心与一家名为Amgen公司达成合作，帮助该公司推进两个早期项目的研究：T细胞疗法和小分子项目。其中，CAR-T疗法的临床试验已经获得了美国机构伦理审查委员会的批准，并于今年6月30日开始招募患者。

　　急性淋巴性白血病患者Emily是CAR-T细胞治疗领域第一个吃螃蟹的人。2012年，命悬一线的她加入了宾夕法尼亚大学的CART-19临床试验，成为了全球第一个接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的儿童患者。

　　接受治疗后，她曾一度出现严重副作用;幸运的是，医生找到了可以对症下药的降低免疫反应的药物，战胜了细胞因子风暴，她最终活了下来，并且检查结果显示体内的癌细胞已经彻底消失了。

　　2017年，在Emily的第12个生日庆祝会上，她手中那块写着“我远离癌症5年了”的黑板备受瞩目。她的事迹激发了人们对CAR-T细胞疗法的希望。

　　对Emily以及细胞治疗行业而言，2017年是具有里程碑意义的年份，美国FDA批准了2款CAR-T疗法上市，标志着人类抗癌史进入了CAR-T细胞治疗的时代。

　　目前，CAR-T疗法正在加快发展，试图争取在肿瘤治疗领域能有更多突破。根据Clinical Trial.gov上的登记情况，就CAR-T而言，目前全球已经开展了500多项相关临床试验，不过大多是针对血液系统恶性肿瘤的，实体瘤研究只占了约1/4。

　　那么在肺癌领域上，相关的试验是否已经展开了呢?带着疑惑和憧憬，我们检索了T细胞治疗肺癌的临床试验。这才发现T细胞疗法的大军已经强势登陆肺癌领域了!美国最好的癌症专科医院--MD安德森癌症中心的肺癌权威医生已经开始将T细胞疗法临床试验作为晚期肺癌患者的治疗选择。

　　CAR-T在肺癌领域踏出的一小步

　　说说最近的一个在小细胞肺癌做的临床。

　　2018年6月，MD安德森癌症中心与Amgen公司达成合作，帮助该公司推进两个早期项目的研究：T细胞疗法和小分子项目。其中，CAR-T疗法的临床试验已经获得了美国机构伦理审查委员会的批准，并于今年6月30日开始招募患者。

　　这项试验使用的方法称为AMG 119。治疗过程中，医生会从患者的血液中分离出T细胞，在专门的实验室中进行基因修饰，然后通过静脉注射回输到患者体内。

　　不同于其他CAR-T疗法，经AMG 119 “改装”后的T细胞靶向的目标是δ样蛋白3(DLL3)。这个蛋白，出现在大约80%的小细胞肺癌患者肿瘤组织中，而它在正常组织中几乎不表达。

　　AMG 119试验预计招募41位小细胞肺癌患者，患者必须使用过至少一种含铂化疗方案后疾病进展或复发。另外，Amgen公司还有一项AMG 757治疗小细胞肺癌的I期试验也在进行之中，作用靶点同样是DLL3，在美国希望之城国家医学中心等医院有招募。

　　这只是CAR-T在肺癌领域踏出的一小步，除了DLL3，研究人员也发现了其他一些较有潜力的肺癌特异性靶点可以通过CAR-T疗法进行针对性的控制。

　　CAR-T的兄弟TCR-T治疗肺癌可能更有优势

　　T细胞疗法不光只有“网红”CAR-T。在CAR-T疗法进入公众视线之前，早有一些其他类型的T细胞疗法在实体瘤领域表现出治疗潜力，如T细胞受体基因工程T细胞TCR-T(T-cell receptor engineered T cells, TCR-T)。

　　如果说CAR-T是通过配置装备使T细胞无差别变强，那么，TCR-T就是使T细胞“发挥特长”，让原本就对肿瘤细胞有独特识别能力的T细胞表达亲和力更高的受体，对肿瘤的攻击力也会成倍放大。所以，CAR-T对T细胞本身没有太高的要求，而TCR-T则需要“择优培养”。

　　TCR-T和CAR-T细胞的构成(图片来源：《科学》)

　　事实上，对于实体瘤，TCR-T可能更有优势。因为CAR-T只能识别肿瘤细胞表面的抗原，对于一些较安全的、只在细胞内表达的抗原则无能为力。而TCR-T可以识别所有能被人白细胞抗原(HLA)呈递的抗原，包括细胞内和细胞膜上的肿瘤相关抗原，所以更易找到特异性高的“安全靶点”，副作用相对较小，也更易侵入肿瘤内部。但具体效果如何，还需进一步临床试验来证实。

　　2017年10月，作为合作伙伴，Amgen公司资助了Immatics US公司5800万美元，以帮助其研发新一代T细胞疗法。鳞状细胞非小细胞肺癌的研究就是其中一部分，目前已有相关临床试验开展，使用的方法就是TCR-T。

　　在这项试验中，医生同样需要提取患者的白细胞，对其中的T细胞进行基因修饰，使其表达一种T细胞受体(TCR)，这种受体可以特异性识别患者体内特定的癌症/种系抗原。IMA201的特别之处在于，Immatics公司拥有的高通量TCR识别技术，能够较准确地筛选出表达高亲和力受体的T细胞。目标T细胞经过体外扩增和激活后回输到人体，最终达到特异性杀伤肿瘤细胞的目的。

　　值得一提的是，这个新疗法的研发公司Immatics US就是在各种T细胞技术发展过程中衍生出来的一个生物制药公司，成立已有17年之久，在T细胞疗法和双特异性TCR分子治疗方面可以说是世界一流。该公司目前已与MD安德森癌症中心合作了多项T细胞疗法临床试验。

　　另一个在TCR-T领域较有经验的公司是Adaptimmune，该公司特有的TCR-T技术平台SPEAR(特定肽增强亲和力受体)T细胞技术已有超过15年的研发历史，目前有2款非小细胞肺癌治疗产品正在临床研究阶段，靶点分别是MAGE-A10和NY-ESO-1。这两种抗原在多种肿瘤中都有表达，因此在除了肺癌的其他癌种上也开展了相应的临床试验，在包括MD安德森癌症中心在内的美国多家癌症权威医院都有招募患者。

　　虽处于疗效初探阶段，但未来可能无限

　　这里需要说明的是：TCR-T是一把双刃剑，过强的亲和力可能会使“超人”状态下的T细胞“敌我不分”，所以使用时需更加小心。另外，高特异性T细胞的筛选、T细胞的体外扩增和激活也是十分考验技术的，所以患者在选择时也需要仔细考察提供相应技术的医院或生物制药公司。

　　除此之外，根据临床试验的招募标准，大部分CAR-T和TCR-T试验对患者肿瘤中的抗原表达有一定的要求，入组前需要做相应的肿瘤生物标记物检测。但TCR-T要求还会更高一些——有70%以上的TCR-T试验需要做HLA表型筛选，这也使得这一类临床试验的入组门槛相对较高。

　　多年来，肺癌治疗的方法主要是手术、化疗和放疗。过去十年，靶向治疗如吉非替尼、克唑替尼等也已成为有特定基因突变肺癌的标准疗法。近几年兴起的免疫疗法也受到了广泛关注，已经有相应药物上市的PD-1、PD-L1抑制剂自不必说，细胞免疫疗法中，T细胞治疗异军突起，也为抗击肺癌提供了新的方向。

　　我们需要了解的是，实体瘤的治疗与血液肿瘤是有很大不同的，不论是CAR-T还是TCR-T，目前绝大部分实体瘤T细胞疗法还处于疗效初探阶段，在选择时了解不同技术的风险与获益比非常重要。不过，我们也有理由相信，随着科研人员对肿瘤特异性抗原的研究不断深入，以及基因修饰技术的不断发展，未来的免疫疗法将会更加个性化，也更加精准，为更多的患者带来好消息!

　　小贴士：CAR-T疗法治疗肿瘤的五个步骤

　　1、从病人身上分离抗原受体T细胞。

　　2、利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞!

　　3、体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞，体型越大，需要细胞越多。

　　4、把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。

　　5、严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应，搞定收工。

　　用一句话来说，就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。但难点在于，肿瘤细胞表达的抗原，一些正常组织也会表达，怎样有效地、精准地打击“破坏分子”，同时不误伤“无辜群众”，成了30多年来的研究核心。经过3代的发展，现在CAR-T技术渐渐成熟，相应的肺癌临床试验也开始有条不紊地开展。

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