卡瑞利珠单抗点亮CSCO创新药专场！打破晚期肝癌和经典霍奇金淋巴瘤治疗瓶颈

　　2018年9月20日下午，CSCO创新药物临床研究数据专场在北京CSCO基金会理事长秦叔逵教授、北京大学肿瘤医院副院长郭军教授以及北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授的主持下，于厦门国际会议中心盛大召开。

　　秦叔逵教授和郭军教授

　　创新药物临床研究数据专场是今年CSCO年会新增的特别专场，主要是研发之中的新药、新产品在不影响保密的情况下，提前将Ⅰ期、Ⅱ期临床试验的初步结果在大会上公布，目的在于促进同行间互相学习。作为学会历史上的一次创举，当天上午的开幕式中，CSCO理事长李进教授对此表示了高度关注和期待，“希望我们未来不仅吸引中国的创新数据，也能够吸引全球的创新数据到CSCO的平台上来展示。”

　　首先跟大家见面的就是由我国恒瑞自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗。秦叔逵教授和北京大学肿瘤医院林宁晶教授分别报告了卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞性肝癌（HCC）和复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（CHL）中的临床试验进展。

　　一、初战告捷！卡瑞利珠单抗二线治疗国人晚期肝癌，疗效优越安全性可控

　　秦叔逵教授作主题报告

　　众所周知，原发性肝癌为我国第四高发常见肿瘤，在肿瘤相关死亡率中排第三位。而HCC为主要的肝癌类型，占比达到85%-90%。由于HCC起病隐匿，多数患者在诊断时已为晚期，加上部分患者合并基础肝病，导致无法进行手术或局部治疗。

　　目前我国晚期HCC的抗肿瘤治疗中，一线标准治疗药物少，可选方案仅有索拉非尼、含奥沙利铂的系统化疗。而与欧美和日本肝癌的发生主要基于HCV感染不同，我国肝癌患者80%来源于HBV感染，临床表现与药物疗效差异明显，导致索拉非尼等治疗客观缓解率低，生存获益有限。

　　一线治疗失败后，尽管相当一部分患者求生欲望强烈，但二线标准治疗捉襟见肘，且药物可及性差，临床对新的抗肿瘤药物需求十分迫切。

　　如今免疫治疗炙手可热，谁都能分一杯羹，说不定值得一试。事实上，国外PD-1单抗单药治疗HCC已初步显示出较好的有效性和安全性，与其他系统治疗相比，免疫检查点抑制剂显著提高患者客观缓解率、且缓解时间持久，总生存期显著延长。基于此，FDA在去年已经批准纳武利尤单抗二线治疗HCC。

　　那么我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗效果如何呢？是骡子是马，拉出来溜溜。

　　该研究为卡瑞利珠单抗二线治疗国人晚期HCC的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ期临床试验。从2016年11月15日至2017年11月16日，共入组217例受试者（本次纳入数据分析的患者为186例），入组标准为经组织学确认的晚期HCC、接受过索拉非尼和/或奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受、不适合手术及局部治疗、Child-Pugh A或B（≤7）、至少有一个可测量病灶、ECOG为0-1分。

　　需要特别指出的是，与其他同类研究相比，本次研究入组患者基线状况更差。首先本研究中患者年龄相对较轻（平均48岁，其他研究平均年龄63-68岁），而我们知道，在大部分恶性肿瘤、尤其是肝癌中，患者越年轻，恶性程度越高，预后越差。此外，卡瑞利珠单抗入组患者具有更高的HBV病毒感染比例，达到84.9%，更符合我国肝癌国情，而同类研究HBV病毒感染相关肝癌仅为21%-38%。另外在既往治疗史方面，本研究纳入更多接受过二线及以上系统治疗的患者，达到25.8%（其他研究为0%或19%）。

　　所有入组患者按1：1比例分别进入卡瑞利珠单抗（3mg/kg，iv.gtt，q2w）2周方案和卡瑞利珠单抗（3mg/kg，iv.gtt，q3w）3周方案，6周为一个治疗周期，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、或撤回知情同意。

　　秦叔逵教授强调，对于HBV病毒感染者，在临床试验过程中，均继续或开始全程、规范化抗病毒治疗。

　　本次报告的数据截止日期为2018年5月16日。主要研究终点为客观缓解率（ORR），6个月总生存（OS）率；次要研究终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、OS、安全性。

　　接下来一起检验下卡瑞利珠单抗二线治疗HCC的生存数据。

　　主要研究终点：ORR为15.1%，6个月OS率达到76.3%

　　根据盲化独立中心评审（BICR）的评估结果，所有患者的ORR为15.1%，其中两周（q2w）方案的ORR为13.0%，三周（q3w）方案ORR达到17.0%。

　　在6个月OS率分析中，所有患者6个月OS率为76.3%，其中q2w方案为79.3%，q3w方案为73.4%。

　　次要研究终点1：DCR、中位至缓解时间（TTR）、中位DOR

　　根据BICR评估结果：

　　所有患者DCR为46.2%；中位TTR为2个月；中位DOR尚未达到。仍有一部分患者在缓解中[21/28（75%）]。

　　次要研究终点2：中位TTP

　　在至疾病进展时间TTP分析中，根据BICR，所有患者中位TTP为3.1个月，q2w方案为3.2个月，q3w方案为2.1个月。

　　次要研究终点3：中位PFS

　　中位PFS分析数据显示：所有患者中位PFS为2.1个月，q2w方案为2.3个月，q3w方案为2.1个月。

　　次要研究终点4：中位OS

　　截至数据分析，在186例受试者中，共出现67（36.0%）例死亡，中位OS尚未达到。根据Kaplan-Meier法拟出OS曲线，估算中位OS为15.6个月。

　　与其他研究相比，客观缓解和生存获益相当

　　尽管与同类研究相比，患者的基线状况较差，但卡瑞利珠单抗的客观缓解和生存获益毫不逊色。

　　在客观缓解率中，卡瑞利珠单抗的ORR为15.1%，而纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和瑞戈非尼的ORR分别为14.3%、16.3%、11%。

　　在6个月OS率方面，卡瑞利珠单抗的6个月OS率为76.3%，帕博利珠单抗为77.9%（纳武利尤单抗未分析6个月OS率），6个月OS率基本相当。

　　在中位OS数据中，卡瑞利珠单抗的中位OS尚未达到（Kaplan-Meier法估算值为15.6个月），纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和瑞戈非尼的中位OS分别为15.1个月、12.9个月、10.6个月。

　　药物不良反应可管控，反应性皮肤毛细血管增生症（CCEP）与疗效正相关

　　在安全性分析中，91.4%的患者出现了至少一次不良反应，3级及3级以上不良反应发生率较低，为20.4%，没有患者因不良反应退出临床试验。

　　值得注意的是，在186例受试者中，共126例（67.7%）患者出现了1-2级CCEP，其中80%以上为1级，症状较轻。多始发于治疗第一周期内（72.2%），未发现食管、胃肠粘膜CCEP，无消化道出血风险。

　　秦叔逵教授指出，CCEP的发生可能是由于免疫应答的重新激活，改变了促进/抑制血管生长因子之间的平衡，引起皮肤毛细血管内皮细胞的异常增生，属于免疫应激性反应。联合抗血管生成靶向药物可以降低CCEP的发生，不过仍值得进一步研究明确。

　　非常有意思的是，研究者进一步分析发现，发生CCEP与客观疗效存在一定的正相关性。

　　从上图可以看出，出现部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的患者，CCEP的发生率也相对较高；相反，在疾病进展（PD）的患者中，未发生CCEP的比例较高。

　　PD后继续用药，患者生存获益更佳

　　另外研究者对比了PD后继续用药和未继续用药患者的6个月OS率，发现PD后继续用药患者的6个月OS率为74.5%，未继续用药为54.5%。结果提示，疾病进展后继续用药仍能带来生存获益。

　　结论梳理

　　最后，我们再梳理一下本次汇报研究的主要结论。

　　首先，对既往索拉非尼或以奥沙利铂为主的化疗治疗失败或不耐受的国人晚期HCC患者，采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗有效性较好。

　　即使在受试者基线状态更差的情况下，卡瑞利珠单抗显示出与其他二线治疗药物不相上下的疗效（ORR：15.1% vs. 11%-17%）及6个月的生存获益（6个月OS率：76.3% vs. 77.9%），且两周给药和三周给药方案疗效和安全性无明显差异。

　　至数据截止日，中位随访8.8个月，大部分获得缓解的受试者仍在持续缓解中（75%），缓解开始时间较早（中位TTR：2.0个月），显示出持久的抗肿瘤活性，mDOR和mOS均为达到。

　　其次，对既往索拉非尼或以奥沙利铂为主的化疗治疗失败或不耐受的国人晚期HCC患者，采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗的安全性较好。

　　治疗药物相关不良反应的发生率与二线标准治疗药物相当（所有级别：91.4% vs. 73%-93%；3-4级：20.4% vs. 25%-50%）。

　　不良反应发生谱与同类药物类似，仅免疫相关不良反应CCEP发生率较高，多为1-2级，不过分析发现CCEP的发生与客观疗效存在较强的正相关。

　　另外按照RECIST1.1标准评价疾病进展后，继续用药仍能带来生存获益。

　　二、进驻又一城池！卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤疗效显著

　　上一项研究中，我们惊喜地看到，卡瑞利珠单抗在一线治疗失败的HCC中，仍能力挽狂澜，获得与国外同类药物相当的疗效和安全性。那么在令人头疼的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤中，卡瑞利珠单抗能否越战越勇呢？

　　不着急，先来了解下什么是复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤。

　　霍奇金淋巴瘤（Hodgkin‘s lymphoma，HL）是淋巴系统的一种独特的恶性疾病，开始常发生于一组淋巴结，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结最为常见，然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织，好发于儿童和青年人。霍奇金淋巴瘤中95%为经典霍奇金淋巴瘤（CHL）。

　　对于早期CHL，标准的放化疗联合即可以使患者获得较好的长期生存。而晚期CHL患者如果不治疗或单药化疗，存活率非常低。随着联合化疗的发展，ABVD（多柔比星+博来霉素+长春新碱+氮烯咪胺）、BEACOPP等方案可以显著提高缓解率，成为晚期CHL主要的一线化疗方案。

　　但遗憾的是，尽管初始治疗后大部分患者能够治愈，仍有10%-30%的患者会复发，最终发展为复发或难治性CHL。目前复发或难治性CHL二线治疗失败后缺乏有效的挽救手段——尽管自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）是CHL的标准挽救治疗 ，但在国内普及率不高；而单克隆抗体药物Brentuximab vedotin（BV）虽能显著延长患者总生存，但尚未在我国上市。

　　这也不行，那也不通，简直穷途末路……复发难治性CHL只能束手无策了？

　　这时候免疫治疗就要上线了。机智的研究者发现，CHL细胞具有9p24.1细胞遗传学异常，这使得PD-1配体PD-L1和PD-L2过表达，为PD-1/PD-L1抑制剂治疗提供了理论基础。而在美国，FDA已经批准PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于复发难治性CHL治疗。

　　看来咱们也要迎头赶上了！本次CSCO创新药物临床研究数据专场，林宁晶教授就报告了卡瑞利珠单抗单药治疗复发或难治性CHL的开放、单臂、多中心、Ⅱ期临床研究。

　　该研究由北京大学肿瘤医院朱军教授和江苏省肿瘤医院冯继锋教授领衔、国内14家研究中心共同参与，初步研究结果显示：卡瑞利珠单抗在既往接受过至少二线系统性治疗的复发/难治性CHL中疗效优越，ORR达到84.8%，且安全性可控。

　　研究共纳入75名18岁及以上的复发/难治性CHL患者，所有患者均为自体造血干细胞移植后或≥2线全身化疗不适合造血干细胞移植的复发或难治CHL，有可测量病灶，且重要脏器功能基本正常。

　　受试者按要求静脉注射卡瑞利珠单抗200mg/次，每两周一次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性，根据Lugano标准评估疗效。主要研究终点为基于2014 Lugano标准的ORR（独立审查委员会，IRC），次要研究终点为ORR（研究者判定）、DOR、TTR、PFS、OS以及安全性。

　　本次分析数据截止至2018年3月18日（末例受试者入组后6个月）。75例受试者均已接受≥1个剂量的卡瑞利珠单抗治疗，纳入安全性分析。66例受试者纳入有效性分析。

　　在根据IRC评价的有效性分析中：

　　共56例患者达到客观缓解，ORR为84.8%。其中20例患者出现完全缓解（CR），CR率为30.3%；36例患者达到PR，PR率为54.4%。

　　另外有8例患者达到SD，SD率为12.1%。2例患者出现PD，PD率为3.0%。

　　下图为研究者对所有患者进行的靶病灶肿瘤负荷变化情况分析，可以看到，绝大多数患者都出现了显著的肿瘤退缩。

　　不良反应较轻，安全性良好

　　作为一项Ⅱ期临床研究，除了观察药物的有效性之外，安全性分析也尤为重要。

　　在该项研究中，98.7%的患者均出现了至少一次不良反应，不过大多数不良反应均较轻，3级及3级以上不良反应的发生率仅为13.3%。在1-2级不良反应中，皮肤毛细血管增生症（CCEP）发生率相对较高（97.3%），不过症状都较轻，并且大约半年后会自动消退。

　　总结这项研究目前的主要结论：

　　卡瑞利珠单抗在既往接受过至少二线系统性治疗的复发/难治性CHL患者中显示出很好的疗效，ORR达84.8%，CR达30.3%。

　　卡瑞利珠单抗单药在复发/难治性CHL患者中安全性良好，不良反应可耐受。除反应性皮肤毛细血管增生症外，其他常见的不良事件与同类产品相当。而反应性皮肤毛细血管增生症症状均较轻，并且在大约半年后会自动消退。

　　该研究将进一步随访以评估卡瑞利珠单抗疗效的持续性以及长期用药的安全性。

　　尽管以上两项研究仍在进行当中，但从目前的数据来看，卡瑞利珠单抗无论在晚期肝癌还是复发/难治霍奇金淋巴瘤领域，都充满了治疗潜力；与国外同类药物相比，卡瑞利珠单抗也毫不逊色。我们非常期待，在临床研究数据完全成熟之时，卡瑞利珠单抗将可能带来的生存获益和临床意义。

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