2018WCLC｜NSCLC脑转移治疗：全脑放疗同步TKI，止步还是前行？

　　这项研究之所以引人注目，因为它是全球第一个既评估意向性治疗NSCLC多发脑转移患者又同时评估表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）突变肺癌多发脑转移患者，WBRT同步使用厄洛替尼对比WBRT治疗NSCLC脑转移患者有效性的研究。

　　这一研究的主导者杨镇洲教授，向《医学界》的读者们分享了他的想法和心得。

　　一、NSCLC脑转移情况在改变

　　杨镇洲教授介绍，90%颅内肿瘤都是脑转移瘤，这其中，45%-50%又来自于肺癌脑转移。

　　肺癌中，非小细胞肺癌又占了绝大部分，达85%。在这些NSCLC患者中，首诊就伴脑转移患者即有10%-20%，在整个病程中发生脑转移的患者可达40%-55%，且80%肺癌脑转移患者，其转移灶大于等于2个。因此，可以说脑转移是NSCLC的伴随诊断。

　　随着医学的发展，NSCLC患者生存期不断延长，脑转移的发生率也在相应增高。

　　杨镇洲教授认为，更重要的是，在如今的精准医学时代，我们对脑转移的发生倾向有了进一步的理解。比如，2014年JTO上有研究证实[1]，EGFR敏感突变NSCLC患者，其脑转移发生率是EGFR野生型的3.49倍。

　　同时，NSCLC脑转移的预防也在同样在向精准医学的方向发展。对于存在EFGR敏感突变NSCLC患者，Heon S教授[2,3]在2010年和2012年连续在Clinical Cancer Research发表2篇回顾性研究表明，给与Gefitinib/ Erlotinib一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，对于前期无脑转移患者，其1年和2年的脑转移发生率分别为：6%和13%，与接受一线化疗患者相比，其脑转移发生率的发生率有显著降低。

　　此外，根据多项循证医学证据，NCCN指南[4]推荐阿来替尼为一线ALK阳性患者的“优选”治疗方案。

　　这样的发现，对临床医师的治疗理念必将产生新的启发和深远影响。

　　这次在第十九届世界肺癌大会上报道的这一研究，就是在这样的启发下产生的。

　　二、一个有希望的疗法

　　现阶段，WBRT是NSCLC多发脑转移患者的标准治疗，患者接受WBRT治疗后其中位生存期（mOS）为3-5个月，并不能令人满意。杨镇洲教授补充指出，对患者进行WBRT治疗的代价是患者认知功能、行动能力的下降，也就是患者的生存质量将会有大幅度下降。

　　考虑到这些问题，杨镇洲教授团队想到，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）类药物也许值得一试，因为它有两大优势——第一，其在NSCLC脑转移患者治疗中的有效性已经获得证明，第二，EGFR-TKIs类药物毒副作用非常低，最常见为皮疹。

　　此外，杨镇洲教授也注意到，2013年JCO杂志曾发表过M.D安德森癌症中心[5]一项厄洛替尼同步WBRT治疗NSCLC多发脑转移的2期单臂临床研究，其结果显示，针对EGFR突变患者，厄洛替尼联合WBRT可以使OS达到1年以上。

　　尽管该研究仅为2期临床单臂小样本研究，但杨镇洲教授认为，这可能意味着，EGFR-TKIs类药物联合WBRT，可能是NSCLC脑转移患者一个“有希望的疗法”。

　　抱着这样的初衷，他设计了自己的研究——一项多中心的3期临床试验。

　　三、一个志同道合的试验

　　为了对比WBRT同步使用厄洛替尼和WBRT在NSCLC脑转移的疗效，且同时评估EGFR突变人群究竟是WBRT同步使用厄洛替尼还是序贯使用效果更好，一项完全由研究人员自发自愿参与的临床研究就这样诞生了。

　　试验的具体设计方案

　　“我们是志同道合的来做这件事，”讲到研究的初衷，杨镇洲教授这样说，“大家完全都是抱着共同去探索一种有益于NSCLC脑转移患者治疗措施的心态而来。”

　　试验入组了224例患者，最终符合方案集的有222例。

　　提到患者，杨镇洲教授也表达了他们团队真诚的感谢，他说，给他留下深刻影响的是其中有一位患者来自新疆，路途遥远，每次都要从喀什经乌鲁木齐飞到重庆复查，几次下来，路费不菲。“我们这个研究完全是研究者自发的临床研究，因此给患者经济上的补偿很少的，”说到这里，杨教授有点不好意思，“所以后来我们后来想了个折中的办法，需要复查时，让他先在当地照MRI然后把影像检查资料传过来。”

　　四、研究结果带来的启发

　　最终的试验结果显示，在意向性治疗人群 （ITT）中，厄洛替尼同步WBRT与单纯WBRT比较，颅内无进展生存期（iPFS）方面没有统计学差异[11.2个月(7.2-13.7, 95% CI) vs. 9.1个月(6.4-10.9, 95%CI)]；在EGFR突变NSCLC多发脑转移患者中， WBRT同步厄洛替尼疗效也并没有显著优于WBRT序贯厄洛替尼[14.6个月(11.8-17.7, 95%CI) vs. 12.8个月(7.9-14.9, 95%CI)]。

　　研究结果

　　总而言之，在统计学上，这是一个阴性结果。

　　杨镇洲教授认为，尽管结果是阴性的，但在试验中，针对EGFR突变NSCLC多发脑转移患者，无论是接受WBRT同步/ 序贯EGFR-TKIs，均有相当部分患者显示出了更长的生存期。很多患者在试验结束之后仍然存活着，目前还在随访中。接下来我们需要继续弄清究竟是什么因素能够使得这部分患者生存期延长，也是非常有意义的！同时，试验结果也证实，TKI同步WBRT的毒性是可以耐受的，在安全性上也得到了有效验证。

　　同时杨教授指出，这项试验使用的是一代EGFR-TKIs，它的结果对将来研究二代、三代EGFR-TKIs与WBRT的联合应用，具有指导意义。

　　由于这是第一项EGFR-TKIs同步WBRT治疗NSCLC多发脑转移的3期临床研究，在发表之前就受到业内同行的广泛关注，在会议现场更是反响热烈；该研究也受到了JAMA肿瘤学子刊主编的邀请，或将登上这一顶尖学术期刊。

　　杨镇洲教授总结道：

　　阳性结果可能会改写指南，会对临床医师提供很直接的指导意义。但是，从另外一个角度来说，阴性结果有时候也会影响我们的临床实践。现在这个研究，必将对肺癌脑转移的临床产生切实而深远的指导意义。

　　参考文献

　　[1]Shin DY, Na II, Kim CH, et al. EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas. J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):195-9. doi: 10.1097/JTO.0000000000000069.

　　[2]Heon S, Yeap BY, Britt GJ, et al. Development of Central Nervous System Metastases in Patients with Advanced Non–Small Cell Lung Cancer and Somatic EGFR Mutations Treated with Gefitinib or Erlotinib. Clin Cancer Res. 2010 Dec 1;16(23):5873-82. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1588.

　　[3]Heon S, Yeap BY, Lindeman NI, et al. The Impact of Initial Gefitinib or Erlotinib versus Chemotherapy on Central Nervous System Progression in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4406-14. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.

　　[4]National Comprehensive Cancer Network?. NCCN Clinical Practice Guidelines in Non-Small Cell Lung Cancer. 2018 V6.

　　[5]Welsh JW1, Komaki R, Amini A, et al. Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902. doi: 10.1200/JCO.2011.40.1174.

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