创新双口服双靶一线治疗方案，阿帕替尼联合吉非替尼有效治疗EGFR突变NSCLC患者

　　2018年9月23日至26日， 第19届世界肺癌大会（WCLC）于加拿大多伦多顺利召开。我国自主研发的小分子抗血管生成药物阿帕替尼共有13项研究数据被大会壁报收录。其中阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性肺癌患者的I期研究数据备受关注，向世界展现了我国专家自主研究及药物研发的风采。肿瘤资讯特邀主要研究者中山大学肿瘤防治中心张力教授及赵洪云教授对研究进行深度解读。

　　一、研究概况

　　背景：

　　EGFR-TKI联合贝伐珠单抗对比EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者显著延长PFS (16.0 vs. 9.7个月)。阿帕替尼是高选择性VEGFR-2抑制剂，在NSCLC的临床前和临床研究中显示出优异的抗肿瘤活性。这项I期研究旨在评估阿帕替尼联合吉非替尼用于一线治疗的疗效和安全性。

　　方法：

　　研究入组初治EGFR 19 Del 或21 L858R突变的晚期NSCLC患者。共设计2个既定的组别：队列1为阿帕替尼500mg QD 口服联合吉非替尼250mg QD口服；队列2为阿帕替尼250mg QD 口服联合吉非替尼250mg QD口服。评估阿帕替尼联合吉非替尼的药代动力学（PK）。每个队列分别有6例患者进行PK分析。

　　结果：

　　2016年7月至2017年4月，共入组12例患者。最常见的AEs 为皮疹(91.7%, 11/12)，腹泻 (66.7%, 8/12)，蛋白尿(58.3%, 7/12)，高血压(25.0%, 3/12)和手足皮肤反应(8.3%, 1/12)。大多数的AEs为1-2级。1例患者中观察到SAE，为3度高血压 (8.3%)。联合治疗方案的PK参数与既往文献报道的单药PK参数相似(表1)。在所有可评估患者中，ORR为83.3% (10/12)，DCR为91.7% (11/12)。阿帕替尼500mg联合吉非替尼组和阿帕替尼250mg联合吉非替尼组的中位PFS分别为19.0个月 (95% CI 0.0–43.9) 和 13.4个月(13.0–13.8) (P=0.657)。

　　表1. 阿帕替尼联合吉非替尼的PK参数(几何均数，SD)

　　1537958516654330.png

　　结论：

　　阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗不良反应可控，并有延长PFS的趋势。

　　1537958554807058.png

　　临床试验信息： NCT02824458

　　二、大咖解读

　　疗效及安全性良好

　　今年WCLC大会上展出我们一项阿帕替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变阳性晚期肺癌患者的I期临床研究的壁报。研究设计主要评估抗血管生成通路及抗EGFR通路联合治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌。本研究中阿帕替尼采用两个剂量，包括500mg QD和250mg QD，分别与吉非替尼250mg联合进行头对头比较。I期研究初步结果显示双药联合疗效非常好，安全性可耐受。ORR高达83%，DCR达到92%。阿帕替尼500mg剂量组的PFS达到19个月，在中国患者中的的初步数据令人鼓舞。

　　双靶联合便利可行

　　今年ASCO会议已有研究报道抗血管生成药物联合EGFR-TKI治疗，试验结果呈阳性，应用的抗血管药物多以大分子贝伐珠单抗为主。我国患者每周静脉输注贝伐珠单抗较为不便，本研究中口服双靶联合的策略在临床操作中更加便利、易于接受。基于I期临床研究结果，目前我们已开展随机、双盲对照的III期研究，接近完成入组。期望能够通过III期研究确立阿帕替尼联合吉非替尼的组合方案，成为EGFR突变阳性患者的标准治疗。

　　双靶联合延缓EGFR-TKI耐药

　　EGFR-TKI作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的金标准，优点为高效低毒，但在中位缓解期10个月左右易发生耐药。探索出延缓EGFR-TKI耐药的治疗策略成为目前面临的新挑战。自2005年起便有学者尝试双靶联合治疗，包括中国的BELIEF研究、日本的JO25567研究，以及今年ASCO报道的NEJ026研究。既往研究设计以厄洛替尼联合贝伐珠单抗为主，联合组PFS较单药组延长，不良反应可耐受。因此双靶联合模式已成为延缓TKI耐药的有效策略。既往发现EGFR突变时VEGFR表达水平升高，双药联合时Ki-67表达下降，CD31表达升高，提示双药联合可能改变肿瘤组织的微环境，增加双通路的抑制，从而加强对肿瘤细胞的杀伤。

　　500mg剂量组疗效更胜一筹

　　本研究旨在探索双靶联合在一线治疗中的疗效。与以往研究设计不同，本研究采用口服小分子酪氨酸激酶抑制剂——阿帕替尼。作为高效的VEGFR-2抑制剂，阿帕替尼口服给药更为方便。既往在胃癌中已探索到阿帕替尼最优给药剂量，因此在双靶联合中我们更关注哪个剂量对于肺癌更加合适。研究入组12例患者，分为500mg阿帕替尼联合吉非替尼组，250mg阿帕替尼联合吉非替尼组。药代动力学显示联合组参数与既往阿帕替尼或吉非替尼单药参数相一致，联合给药并未改变各个单药的药代动力学。高低剂量组在安全性方面没有差别。疗效方面，500mg剂量组PFS为19个月，250mg剂量组PFS为13.4个月。因此我们将500mg阿帕替尼联合吉非替尼作为一线治疗的推荐剂量。

　　III期研究结果拭目以待

　　经过I期研究的初步探索，我们对口服双药联合模式非常有信心，可行性很好，临床方便操作，患者依从性增加。在此基础之上，张力教授在国内开展了随机双盲对照的III期临床研究，分为阿帕替尼联合吉非替尼组，及安慰剂联合吉非替尼组。预计入组310例患者，目前接近完成入组，期待能够得到满意的结果。

　　转自：肿瘤资讯，如有侵权请联系删除