小细胞肺癌30年终迎重大突破：药品和顺序，都重要

　　小细胞肺癌大约占所有肺癌的15%，每年全国有十几万新发的小细胞肺癌患者，其中绝大多数患者诊断的时候就已经是晚期。晚期的小细胞肺癌，非常难治，最主要的治疗手段，只有放化疗。

　　截止目前，没有任何一款靶向药被批准用于小细胞肺癌。

　　截止目前，没有任何一款免疫治疗药物被批准用于小细胞肺癌。

　　截止目前，晚期小细胞肺癌，首选方案依然是二三十年前就确立的古老方案：铂类+依托泊苷。

　　截止目前，晚期小细胞肺癌，中位的总生存时间不足1年。

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　　这一切，终于在近期被改写。在今年的世界肺癌大会上，罗氏公司正式宣布了PD-L1抗体T药联合化疗，用于晚期小细胞肺癌一线治疗的三期临床试验最新数据，并同时将研究成果火速发表在最顶尖的医学杂志《新英格兰医学杂志》上。

　　这项国际多中心临床试验，一共招募了403名晚期初治的小细胞肺癌患者，201名患者接受T药联合卡铂+依托泊苷治疗，202名患者接受安慰剂+卡铂+依托泊苷治疗。卡铂+依托泊苷化疗一共做4个疗程，3周为1个疗程。化疗做完以后，实验组继续接受T药单药维持治疗，对照组接受安慰剂作为维持治疗。

　　结果显示：T药的加入，明显延长了总生存期（10.3个月延长到12.3个月），提高了1年生存率（38.2%提高到了51.7%）、增加了完全缓解率（1.0%到2.5%）。T药加入以后，生存获益在年龄大于65岁、体能评分1分、没有脑转移、没有肝转移的病人中，更明显。

　　上述具有划时代意义的结果，一经公布，就在业内激起了广泛的讨论。大家关注的核心问题，主要有3点：

　　第一，在此之前，其实伊匹木单抗（CTLA-4抗体）做过一个非常类似的三期临床试验。一组接受CTLA-4抗体联合化疗，另外一组接受单纯的化疗，入组的病人也是几百例，但是总生存没有差异。这一次，PD-L1抗体联合化疗，相比于化疗，总生存期明显延长，而且更为重要的是1年生存率相差十三个百分点，这都是非常重磅的数据。这一好一坏两相比较，业内部分专家开始嘀咕：或许，CTLA-4抗体对小细胞肺癌不太合适，而PD-1抑制剂才有前景——同样都是免疫治疗的新药，不同药物，还是有很大的差异。药物选择，非常重要。

　　第二，在此之前，PD-1抗体K药做过一个维持治疗的二期临床试验。入选的患者都是接受完4个疗程的标准方案化疗后，疾病没有进展的患者。一组接受K药单药进行维持治疗，一组接受安慰剂对照，结果也没有发现总生存期的差异。这一次，T药一上来就和化疗连用，而不是等到化疗做完再来做维持治疗，取得了重大成功。因此，业内又开始猜测：对于小细胞肺癌这种非常难治、极度恶性的肿瘤，免疫治疗还是要尽快出手为妙。拖到化疗都打完了，才开始加入，可能已经错失了良机。

　　第三，TMB的高低，对于小细胞肺癌的，意义重大。之前，施贵宝公司公布过PD-1抗体O药单用或O药联合伊匹木单抗治疗晚期小细胞肺癌的小规模临床试验。一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体Y药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg）。所有患者，平均的有效率11%。对其中211位检测了肿瘤突变负荷（TMB）的患者，进行了深入的分析，结果十分有趣。根据TMB的数值，分成低、中、高三组，接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体联合治疗的有效率分别为：16%、22%和46%；1年生存率分别为：23%、20%、62%；中位总生存期，分别为3.4个月，3.6个月，22.0个月。这项临床试验提示，TMB高低直接决定了免疫治疗的有效率和患者的生存期。在T药联合化疗这个三期临床试验中，TMB低于10的病人，中位总生存期为11.8个月；而TMB高于16的病人，中位总生存期为17.5个月，差异也很明显。

　　综上所述，PD-1抑制剂联合化疗，预计很快将成为晚期小细胞肺癌的首选治疗，尤其是对TMB很高、没有脑转移、没有肝转移的患者。

　　参考文献：

　　1.L.Horn,A.S.Mansfield,A.Szcz?sna,L.Havel,etal.First-LineAtezolizumabplusChemotherapyinExtensive-StageSmall-CellLungCancer.DOI:10.1056/NEJMoa1809064

　　2.GadgeelSM,PennellNA,FidlerMJ,etal.PhaseIIstudyofmaintenancepembrolizumabinpatientswithextensivestagesmallcelllungcancer(SCLC).JThoracOncol2018;13:1393-9

　　3.ReckM,LuftA,SzczesnaA,etal.PhaseIIIrandomizedtrialofipilimumabplusetoposideandplatinumversusplaceboplusetoposideandplatinuminextensive-stagesmall-celllungcancer.JClinOncol2016;34:3740-8

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