预测卵巢癌患者对PARP抑制剂的反应

　　对于凶险的卵巢癌，PARP抑制剂治疗似乎取得了不错的效果，但并非所有的患者都有预期的反应。最近的一项研究表明，BRCA1启动子的甲基化程度可能预示着卵巢肿瘤对PARP抑制剂治疗的敏感性。

　　“过去二十年，人们一直认为卵巢癌患者的DNA修复存在缺陷，因此是PARP抑制剂疗法的良好候选，”澳大利亚沃尔特与伊丽莎?霍尔医学研究所（WalterandElizaHallInstitute）的ClareScott谈道。“不过让人费解的是，我们无法预测患者是否对药物有反应。”

　　Scott及其同事近日在《NatureCommunications》上报道称，患者的反应可能取决于他们肿瘤中的BRCA1基因是完全甲基化，还是部分甲基化。

　　研究人员利用十几名浆液性卵巢癌患者制备了异种移植（PDX）小鼠。他们通过DNA和RNA测序来分析患者和PDX肿瘤，并分析DNA修复通路的基因和BRCA1启动子的甲基化。四个癌症样本携带BRCA1或BRCA2突变，另四个带有甲基化的BRCA1。

　　随后，他们利用PARP抑制剂药物rucaparib来治疗这些PDX模型。在带有BRCA1或BRCA2突变（同源重组修复缺陷）的四个PDX模型中，三个对治疗药物有反应。不过，研究人员指出，这些模型的反应不完全相同，有些需要更高的剂量。

　　同时，带BRCA1甲基化的PDX模型则对rucaparib治疗表现出不同的反应。他们发现，若PDX模型带有纯合的BRCA1启动子甲基化，而不是杂合的甲基化，则表现出BRCA1完全沉默，并对rucaparib的治疗更加敏感。

　　在一系列的卵巢癌细胞系中，研究人员同样发现，带有纯合的BRCA1启动子甲基化的细胞系比带有杂合甲基化的更加敏感。

　　基于这些结果，研究人员认为，BRCA1启动子完全甲基化的患者可能与BRCA1或BRCA2突变患者对rucaparib的反应一致。他们在调查了200多名患者的试验数据后发现，这些患者的无进展生存期中位数为14.5个月，而BRCA1和BRCA2突变患者为12.8个月。

　　研究人员认为，更好地了解哪些患者对PARP抑制剂敏感或耐受将有助于个性化医疗。“对于卵巢癌的治疗，没有‘一刀切’的普适方法。我们需要进一步加深了解，才能将患者与适当的疗法相匹配，”Scott补充道。

　　原文标题：

　　MethylationofallBRCA1copiespredictsresponsetothePARPinhibitorrucaparibinovariancarcinoma

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